药理抗帕金森病药.doc

第十五章 抗帕金森氏病药与抗阿尔茨海默病药 一、帕金森氏病的表现与发病机制是什么？ 帕金森氏病的表现与病变部位 帕金森病(Parkinson disease,PD)又称震颤麻痹。临床表现为进行性运动徐缓、肌强直、震颤和共济失调。 目前认为，病变部位主要在黑质-纹状体，与多巴胺能神经元功能减弱有关。 二、左旋多巴的体内过程特点是什么？ 左旋多巴（levodopa,L-dopa）体内过程特点 1、口服吸收，T1/2 1~3小时。 2、肝、肠、心、肾中被脱羧生成多巴胺。 3、多巴胺不易通过血脑屏障，左旋多巴约1%进入中枢。 三、左旋多巴的药理作用与临床应用有哪些？ 左旋多巴（levodopa,L-dopa）药理作用及应用 1、抗帕金森病作用特点： •（1）轻症及年轻患者疗效好。 •（2）对肌肉僵直，及运动困难疗效好。 •（3）作用慢、持久、随用药时间延长，疗效。对抗精神病药引起的无效。 2、治疗肝昏迷（肝性脑病）： 能改善肝性脑病的症状，但不能根治。 四、左旋多巴的不良反应与用药注意有哪些？ 左旋多巴（levodopa,L-dopa）不良反应 1. 胃肠道反应：偶见溃疡出血或穿孔 2. 心血管反应：体位低压、心动过速、心率失常 3. 不自主运动，长期用药引起，适当减量。 4. 精神障碍，停药 左旋多巴（levodopa,L-dopa）用药要点 1、药物的相互作用 1、维生素B6：多巴脱羧酶辅基能增加其外周付作用 2、抗精神病药阻断DA受体，可使左旋多巴失效；利血平耗竭中枢DA，不宜合用。 3、非选择性MAOI如苯乙肼，可阻碍DA的灭活，加重DA的外周副作用。 4、拟肾上腺素药 可加重DA的心血管系统不良反应。 2、安全性简评 1、左旋多巴时，必须排除抗精神病药所致。长期用药可能出现异常的不自主运动，开关现象等症状。 2、左旋多巴禁用于急性精神病、严重神经病、心血管疾病、溶血性贫血、孕妇、严重器质性病症或内分泌疾病等。 3、伴有消化性溃疡史、青光眼史、癫痫史和精神病史者慎用。 五、卡比多巴的作用、应用特点？ 卡比多巴Carbidopa §Carbidopa:不易通过血脑屏障。 §芳香氨基酸脱羧酶抑制剂。 §提高左旋多巴疗效，减轻外周副作用。 §单独基本无作用。 六、胆碱受体阻断药及金刚烷胺和溴隐亭的作用和应用特点？ 胆碱受体阻断药 疗效不如左旋多巴。用于：① 轻症患者；② 不能耐受左旋多巴或禁用的患者；③与左旋多巴合用，50%进一步改善症状；④ 抗精神病药引起帕金森病 常用中枢性胆碱受体阻断药：苯海索（trihexyphenidyl），又名安坦（artane）。丙环定（procyclidine） 金刚烷胺（amantadine）的特点 原是一个抗病毒药。抗帕金森病见效快而持效短 。与左旋多巴合用有协同作用。 可能机制 ： ①（+）多巴胺释放；② （-）多巴胺再摄取；③（+）多巴胺受体；④（-）胆碱作用。 溴隐亭（bromocriptine）特点： 为半合成的麦角生物碱，是多巴胺受体激动药，不良反应较多，仅仅适用于不能耐受左旋多巴的PD患者。 七、阿尔茨海默病的临床表现与病理表现、发病机制是什么？ 阿尔茨海默病（老年性痴呆） 临床表现 1、一种由器质性脑损伤导致的智能障碍，表现为记忆力、判断力、抽象思维能力等的丧失。 2、可分为阿尔茨海默痴呆（AD）、血管性痴呆（VD）和二者混合性痴呆。 发病机制不清楚 §临床症状：认知障碍、记忆障碍、和行为障碍。 §解剖基础：海马组织结构的萎缩。 §功能基础：胆缄能神经兴奋传递障碍和中枢神经系统内乙酰胆碱受体变性，神经元数目减少。 八、抗阿尔茨海默病的药物分类与他克林的作用、应用及不良反应？ 药物分类 1.胆碱酯酶抑制药：他克林等。 2.脑代谢激活药：吡咯烷酮类。 3.改善微循环药物：麦角类衍生物。 4.钙拮抗药：尼莫地平等。 5.其他：神经营养因子等。胆碱酯酶抑制药他克林（tacrine）； 药理作用及机制 1. 可逆性抑制胆碱酯酶。 2. 促进乙酰胆碱的释放。 3. 增加大脑皮质和海马的N受体密度。 4. 加强神经肌肉传递。 5. 抑制单胺氧化酶的活性，抑制NMDA和5-HT的摄取，促进释放。 知识背景 1、脑发育不全、智力愚钝的患者，其血中5-HT含量较低。 2、NMDA：N-甲基-D-天冬氨酸。 （+）NMDA 受体可使长时程增长（LTP）延长，从而使认知能力和记忆能力增加。 临床应用 他克林与磷脂酰胆碱合用治疗阿尔茨海默痴呆。 不良反应 肝毒性，恶心、呕吐、腹泻、消化不良，大剂量易引起胆碱综合征。 第十六章 解热镇痛抗炎药 一、解热镇痛抗炎药的概念、发展及其药物的分类？ 解热镇痛抗炎药概念 是一类具有解热镇痛、其中大多数具有抗炎、抗风湿作用的药物又称为非甾体抗炎药（non - steroidal anti – inflammatory drugs, NSAIDs ） 发展简史 •1860年用化学方法合成了水杨酸（salicylic acid） •1899年Bayer 药厂合成aspirin，开创了NSAIDs发展的先河。 •20世纪50年代合成了吡唑酮类。 •20世纪60年代合成了吲哚乙酸类。 •20世纪70年代后又相继合成了丙酸类、苯乙酸类等。 NSAIDs的作用分类 依椐NSAIDs 对COX同工酶抑制作用的强度和选择性不同，分类如下： (1) 特异性COX1 抑制剂：如小剂量阿斯匹林＜0.5g/d (2) 非特异性COX抑制剂：指对COX1和COX2具有不同抑制作用的制剂，如大多数常用的NSAIDs。 (3) 选择性COX2抑制剂：主要抑制COX2的制剂，如美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮、依托度酸 等。 (4) 特异性COX2抑制剂：只对COX2起抑制作用的制剂。如Celecoxib，Rofecoxib 基本药理作用 二、NSAIDs的基本作用机制？ 基本作用机制是抑制体内前列腺素的生物合成 前列腺素— prostaglandin， PG 三、NSAIDs的主要药理作用及其相应机制？ 一、解热作用 可降低发热者的体温，使病人的体温恢复正常。而对正常人的体温则没有影响。注意：热型是诊断疾病的重要依据，故对一般发热患者不必急于使用退烧药；但热度过高，可引起头痛、失眠，甚至惊厥，适当选用退烧药降体温是必要的，退烧是对症，还应采用对因治疗。 二、镇痛作用 ：中等强度的镇痛作用，无成瘾性 。主要作用部位是在外周。 镇痛作用特点 适用于中等程度的疼痛如牙痛、头痛、肌肉痛等慢性钝痛。对创伤引起的剧痛，内脏平滑肌绞痛无效。无欣快现象，无呼吸抑制作用。长期使用一般不产生耐受性和依赖性。 三、抗炎作用 抗风湿作用，对控制风湿性和类风湿性关节炎的症状有肯定的疗效。 解热镇痛抗炎药临床药理学特点 l起效快；缓解疼痛；减轻炎症和肿胀；改善功能等。 l不能根治原发病；不能防止疾病发展；停药后可能迅速出现“反跳”甚至症状再现等。 l是一种对症治疗措施，而非病因性治疗药。 lNSAIDs引发的药物不良反应占所有药物不良反应的1/3 四、阿司匹林的化学结构及体内过程特点有哪些？ 阿司匹林（aspirin）乙酰水杨酸（acetylsalicylic acid） 体内过程特点 1.口服吸收迅速。弱有机酸。 2.吸收后被水解为乙酸和水杨酸。 3.肝脏代谢：小剂量—按一级动力学消除 ；大剂量—按零级动力学消除 4.以代谢产物的形式从肾脏排出，碱化尿液可促使阿司匹林排泄。 五、阿司匹林的药理作用和临床应用？ 阿司匹林的药理作用和临床应用 1、解热、镇痛、抗炎、抗风湿 2、抑制血小板聚集 临床用于预防冠心病血栓形成，但必须小剂量。为什么？ 3、其它作用：最近报道，脑内COX-2过度表达与老年性痴呆有关，认为每天服用100mg对老年痴呆发生有阻遏作用。 阿司匹林的解热镇痛抗炎作用 1、常用剂量（0.5g）具有明显解热镇痛作用，也可与其他药物配成复方（APC即阿司匹林加咖啡因）用于头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、关节痛、痛经及感冒发热等。 2、大剂量（3-5g）有明显消炎抗风湿，使急性风湿热患者退热，关节红、肿、痛缓解，血沉下降，主观感觉良好，是临床首选药之一。 阿司匹林的药理作用和临床应用 3、其它作用：最近报道，脑内COX-2过度表达与老年性痴呆有关，认为每天服用100mg对老年痴呆发生有阻遏作用。 抗血小板凝集作用机制和作用特点 1、TXA2和PGI2是生理性对抗物，TXA2/ PGI2平衡失调，可导致血栓的形成。 2、前列环素（PGI2），强大的全身血管扩张剂，也是最强的血小板聚集抑制剂，血管壁可生成PGI2。 3、阿司匹林小剂量（人：30-50mg/天）抑制血小板中的环氧酶，使TXA2的合成减少，但对PGI2的生成无影响。大剂量阿司匹林(100-200mg/kg)则抑制血管壁上的环氧酶， 使PGI2的生成减少，这样反而又可促进血栓的形成。 解热镇痛药 氯丙嗪 作用 机制 抑制前列腺素合成，使散热增加而解热 抑制下丘脑体温调节中枢，使其调节功能减弱，不能随外界温度变化而调节体温 作用 只能使升高的体温降到正常 氯丙嗪配合物理降温，不仅可使升高的体温降到正常，也可使正常体温降到正常以下 用途 用于各种发热 用于低温麻醉、人工冬眠 不良 反应 胃肠道反应等 锥体外系统反应等 六、阿司匹林的不良反应及其用药要点？ 不良反应 一、胃肠道反应 1、直接刺激—恶心，呕吐，上腹不适 2、长期使用，PH —胃黏膜损伤 （糜烂性胃炎，胃溃疡，上消化道出血） 3、PGs对胃粘膜有保护作用，抑制PGs合成可诱发溃疡病，故溃疡病患者禁用 二、水杨酸反应 剂量过大（5g/d）时，可出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、听力减退。 中毒反应 停药，洗胃，碱化尿液，加速排出，必要时血透。 三、凝血障碍 出血倾向多见 ，可用维生素K治疗。 有凝血障碍或出血倾向的病人；术前；产前等不宜使用。 四、过敏反应 皮疹 “阿司匹林哮喘”是由于抑制了环氧酶途径，使脂氧酶途径加强，白三烯生成过多所致。 禁用于哮喘、荨麻疹、鼻息肉患者。 五、瑞氏综合征(Reye’s syndrome) 少见，表现为严重肝功能不良合并脑病，可致死，后果严重 。 Reye’s syndrome(瑞夷综合征): In children, severe hepatic damage (严重的肝损害) and encephalopathy (脑病) 用药要点 1、药物相互作用 1、乙酰唑胺和氯化铵可增强水杨酸盐的中毒反应。 2、通过血浆蛋白结合的置换作用，增强甲苯磺丁脲、苯妥英钠及甲氨蝶呤等药物作用 。 3、可降低利尿药螺内酯的药理活性。 2、安全性简评 溃疡、哮喘病人禁用；肝功能不全、凝血酶原合成功能低下者慎用；维生素缺乏和血友病患者禁用。急性中毒的处理，详见不良反应。 七、对乙酰氨基酚、保泰松、消炎痛、布洛芬、炎痛喜康、尼美舒利的作用和应用的特点是什么？ 苯胺类，对乙酰氨基酚（acetaminophen） 1、对乙酰氨基酚又名醋氨酚、扑热息痛，是非那西丁在体内的代谢产物，但作用较非那西丁强、毒副作用少。 2、本品为非处方药，是很多感冒药的配伍成分，常用剂量较安全，但若剂量过大或伴肝功能不良患者应用可致肝损伤，甚至急性中毒性肝坏死。 3、解热镇痛作用与阿司匹林相似。抗炎作用很弱，无临床使用价值。 吡唑酮类—保泰松(phenylbutazone) 作用和应用 消炎抗风湿作用强，解热镇痛作用弱