药源性肝损害.doc

药物不良反应杂志 2003年第2期 (专题讲座) 药源性肝损害(一) 蔡晧东 (北京地坛医院 北京 100011) 近年来，药源性肝损害(drug-induced liver disease)的报道逐渐增多，已成为临床较常见的，且易产生严重后果的药源性疾病。本文就药源性肝损害近年来流行病学的变迁、发病机制的进展、临床表现、诊断、鉴别诊断及其防治分别论述，供临床参考。 1 药源性肝损害的流行病学 1.1 发生状况及变迁 药源性肝损害占整个药物不良反应的10%～15%。而且，在世界范围其发病率仍在不断上升。药源性肝损害是引起肝功能异常的常见原因。在美国，药源性肝损害约占住院肝病患者的2%～5%，占成人肝病患者的10%，25%的暴发性肝衰竭是由药物引起的。由于我国病毒性肝炎的发病率较高，因此在肝病患者中，药源性肝损害构成比低于国外(约0.46%～1.08%)，但其发生率并不少见。据我院统计，近10年来，药源性肝损害的发生率逐年上升(见图1)。1993年1月～1997年10月我院共收治药源性肝损害116例，占同期住院肝病患者的0.92 %，其中重症患者占19%，死亡3例，病死率为2.59%。 1.2 病因学的变迁 60年代至70年代初，抗感染药物引起肝损害最为常见，约占所有药源性肝损害的1/4～1/3，见表1。 表1 . 各类药物引起肝损害的百分比 药 物 分 类 发 生 率（%） 抗生素 34.5 抗肿瘤药 14.9 抗结核药 12.4 心血管药 9.85 镇静及抗精神病药 9.19 激素类药 7.83 消化系统药 2.87 影响代谢药 2.12 其他 6.34 近年来，引起药源性肝损害的药物组成有所改变。据我们统计近年来收集到的418例引起药源性肝损害的药物分布（表2），抗结核药引起的肝损害上升至所有药物之首，这可能由于近年来我国的结核病发病率上升的原因。其次是中草药引起的肝损害。 表2 . 近年来各类药物引起肝损害的百分比 药 物 分 类 例 数 % 抗结核药 141 33.7 中草药 99 23.7 解热镇痛药 45 10.8 抗肿瘤药 39 9.3 抗霉菌药 28 6.7 抗生素 23 5.5 心血管药 12 2.9 消化系统药 9 2.2 激素类药 7 1.7 抗病毒药 5 1.2 其他 10 2.4 总 计 418 100 过去认为，中草药安全性高，毒副作用少，很少引起肝损害。但近年来中草药所致的不良反应逐年增多，引起肝损害的病例也随之逐年增多。这可能与近年来大量开发中草药制剂有关。目前多数文献报道中，中草药引起的肝损害可占到整个药源性肝损害的23%～33%。我们统计了我院1984～1998年共收治药源性肝损害328例，其中中药引起的肝炎107例，占32.6％。 我们曾统计1983～1998年国内杂志上公开发表的病例报告、北京药品不良反应监察中心1992～1998年收到的病例报告和我院1983～1998年收治的病例，根据所治疗的原发病对引起肝损害的中草药进行分类，其中治疗骨关节病、肾脏疾病、皮肤科疾病的中草药最易引起肝损害(见表3)。 表3. 根据所治疗的原发病对引起肝损害的中草药进行分类 分 类 例数(%) 分 类 例数(%) 治疗骨关节病类中药 115(33.4) 治疗呼吸系统疾病类中药 7(2.0) 治疗肾脏疾病类中药 89(25.9) 治疗胃肠疾病类中药 7(2.0) 治疗皮肤科疾病类中药 70(20.3) 治疗肝胆疾病类中药 6(1.7) 治疗甲状腺疾病类中药 25(7.3) 治疗妇科疾病类中药 4(1.2) 治疗儿科疾病类中药 16(4.7) 其他中药 10(2.9) 2药源性肝损害的发生机制 2.1 药源性肝损害的基本原理 肝脏是药物在体内最主要代谢场所。这不仅因为肝脏含有其他器官难以比拟的最丰富的药酶系统，绝大多数药物在肝脏经过生物转化而被清除；而且因为从许多途径摄入的药物，均需通过肝脏的首次通过作用。肝脏一方面具有解毒功能（detoxification），能将有毒物质代谢为无毒物质；另一方面也会使若干无毒的母体药物经肝脏代谢后，成为有毒的反应性中间代谢产物（简称：反应性代谢物），为增毒作用（toxication），并使肝脏首先受损。药物所致的肝病，就是可能是因为药物本身具有肝毒性，也可能是因为肝脏增毒作用的结果。 2.1.1 药物在肝内的生物转化 药物在肝内代谢过程中的产物可以造成肝脏损害。药物大多为非极性大分子物质，具有亲脂性与脂溶性，很容易越过生物系统的膜屏障；在血浆中它们常与脂蛋白结合，不易从肾小球滤过，即使滤过以后，由于其亲脂性，极易被肾小管重吸收，而不经肾脏排泄。非极性物质必须在肝内进行代谢，即生物转化。由非极性变为极性，由脂溶性变为水溶性，然后才能经肾脏或胆汁排泄。有人根据实验室数据计算，脂溶性的巴比妥类药物，如不经肝脏的生物转化，其生物半寿期可长达100年以上。由此可见，药物在肝内生物转化的重要意义。 2.1.2 药物在肝脏的代谢途径 药物在肝脏的代谢可分为两个阶段。第一阶段被称为“Ⅰ相反应”（phase Ⅰ reaction）。是通过生物转化(或称：生物激活)的氧化、还原和水解反应，给药物母体分子引入某种极性基团，如羟基（-OH）、羧基（-COOH）、氨基（-NH2）或巯基（-SH）等，改变药物的结构，从而增加母体分子的极性或水溶性，使脂溶性药物成为水溶性化合物。该水溶性化合物即为Ⅱ相反应药酶作用的合适底物。第二阶段被称为“Ⅱ相反应”（phase Ⅱ reaction）。是使第Ⅰ相中形成的代谢产物与极性配体(如葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸以及谷酰胺等) 在转移酶类作用下形成共价结合，此过程进一步增加药物或其代谢物的水溶性，使其从尿或胆汁排出，并限制了肠道内的吸收。 药物在Ⅰ相与Ⅱ相反应代谢过程中生成反应性代谢产物，常可引起肝损害。在正常情况下，反应性代谢物的生成速率与清除速率处于动态平衡状态，如果生成速率增加或清除速率减慢，则可在肝内蓄积，达一定程度时，即引起肝损害。 2.1.3 药物代谢酶系统 药物在肝内的生物转化，主要是在药物代谢酶系统（简称：药酶系统）催化下进行。药酶系统存在于微粒体内，含有多种成分，又称微粒体混合功能氧化酶（mixed function oxidases， MFO）系统。该系统包括：①细胞色素P450是MFO最重要的功能成分；②辅酶Ⅰ（NAD）细胞色素还原酶及辅酶Ⅱ（NADP）细胞色素还原酶，总称P450还原酶；③辅因子，即内质网中的磷脂酰胆碱，在生物转化中起加速电子传递作用。上述三种成分总称为P450系统（P450s）。 氧化型P450能与药物结合，形成氧化型P450-药物复合物，该复合物在还原型辅酶Ⅱ(NADPH)的还原作用下，可形成还原型P450-药物复合物，后者与氧分子作用，成为含氧复合物，并接受NADPH所提供的电子，与氧生成水，同时药物也被氧化，P450又成为氧化型，重新参与Ⅰ相反应。 由于P450s的遗传多态性，造成药物代谢的个体差异，可能影响药物的药效、不良反应和致癌易感性。一些药物和食物可诱导或抑制P450s使其药效增强或减弱，如苯巴比妥和利福平可诱导P450。年龄、性别、妊娠、营养状态等均可影响P450s的作用。 2.1.4 反应性代谢物及其致肝损害作用 有两种反应性代谢物可引起肝损害，即亲电子物质及自由基。 亲电子物质：是指具有捕获电子或容纳额外电子的一类化合物，在多数情况下，是依赖P450氧化生成的代谢物。其中最重要者为环氧化物（epoxide intrermediates），例如芳香族化合物在氧化过程中可生成环氧化物，黄曲霉毒素B1在P450催化下也生成环氧化物。环氧化物在环氧化物水解酶催化下水解为二醇，或在还原型谷胱甘肽转移酶(GSH-S)催化下与还原型谷胱甘肽(GSH)结合形成结合物，自胆汁、尿中排泄。当水解或结合功能缺陷时，环氧化物可在肝内蓄积，与肝细胞内大分子物质(如蛋白质、核酸)共价结合，导致下列病理改变：①钙转运障碍：位于细胞浆膜及内质网的钙离子转运系统（Ca2+ transport system），含有半胱氨酸巯基（-SH）基团，亲电子物质与该-SH基团结合，导致钙离子转运障碍，肝细胞坏死凋亡。②DNA突变：细胞核内的DNA，也是亲电子物质的靶分子，如与其共价连接，可引起DNA突变。例如黄曲霉素B1的环氧化物与DNA的N-7位置上的乌嘌呤残基结合，可诱发肝癌。③新抗原生成：亲电子物质与巨分子物质共价连接所形成的巨分子复合物，形成新抗原，可诱发自身免疫性肝损害。 自由基（free radical）：是指含有未配对（奇数）电子的分子、原子或原子基团。自由基的连锁反应，称为氧化应激反应（oxidative stress reaction），可引起许多大分子物质的过氧化损伤。例如：脂质过氧化可引起膜损伤；蛋白质（酶）氧化可引起钙转运障碍；氨基酸氧化可引起GSH耗竭；核酸氧化可引起DNA突变；糖氧化（免疫系统）可诱发免疫反应。 2.1.5 药源性肝损害的免疫机制 一些药物的肝损害仅发生在少数的服药人群中，被认为是机体的特异性反应。现知道与免疫机制有关。药物代谢产物作为半抗原，与体内大分子载体(如蛋白质、多肽及多糖等发生不可逆性结合，形成共价结合的全抗原，刺激机体产生相应的抗体，并致敏机体，发生免疫性肝损害。 免疫介导性肝损害的典型例子是氟烷类麻醉剂。氟烷在肝药酶的作用下产生的代谢物是三氟乙酰氯化物(CF3COC1)。后者与肝细胞内质网中含赖氨酸残基的ε-氨基多肽结合，形成新的抗原，从而激起免疫反应。从氟烷性肝病患者血清中分离到的抗体可以与多种肝内抗原作用，造成免疫性肝细胞损伤。 2.1.6 药物性胆汁淤积 肝内胆汁淤积是由于胆汁流障碍，胆汁不能正常流入胆管而引起的一系列病理和临床表现。胆汁主要在肝细胞形成，排入毛细胆管，再进入叶间胆管、胆管、总胆管。药物所致的瘀胆主要发生在肝细胞水平的胆汁流障碍。肝细胞是一种高度极化的上皮细胞，它的基侧膜面向肝窦，顶端膜形成毛细胆管腔，在基侧膜面与毛细胆管膜交界处有一种特殊装置，称为紧密连接，将细胞旁间隙封闭，使毛细胆管与肝窦隔开，阻止胆汁流入血流。肝细胞水平胆汁形成的过程包括：①将血液内的胆汁酸、胆红素、卵磷酯等有机物质从肝窦进入肝细胞；②以上物质在肝细胞内转动；③胆汁通过毛细胆管排出。这些步骤的障碍，可造成肝内瘀胆。 胆汁流形成的过程与肝细胞基侧膜的转运体(transporter)、肝窦Na+-K+-ATP酶、肝窦的膜流通性和毛细胆管转动体的正常功能有关。某些药物及其代谢产物可作用于上述环节，导致胆汁流障碍。如雌激素引起的药物性肝内胆汁淤积，主要作用于毛细胆管的转运体，临床上主要表现于单纯瘀胆(毛胆管性)；氯丙嗪引起的淤胆型肝炎主要作用于肝窦的转运体、Na+-K+-ATP酶和膜的流通性，临床上主要表现为瘀胆伴有肝细胞损伤和炎症(肝毛胆管性)。常见的引起胆汁淤积的药物有：雌激素、类固醇17a取代物、酚噻嗪、口服降糖药、抗甲状腺药物、红霉素等。 2.2 影响药源性肝损害的相关因素 2.2.1 药物本身的因素 有些药物本身就具有肝脏毒性，可直接或间接地引起肝脏损害。例如四氯化碳、扑热息痛等。这些药物作为原浆毒，广泛地损伤包括肝脏在内的多个器官。药物经代谢产生亲电基、自由基和氧基等毒性产物，干扰或破坏肝