血脂调控与心血管残余风险.doc

血脂调控与心血管残余风险 众所周知，血脂异常与动脉粥样硬化发生和发展密切相关, 是致动脉粥样硬化、冠心病以及其他慢性心、脑血管疾病的主要危险因素；积极、有效地调控血脂水平已成为当前预防心、脑血管疾病、降低死亡率的重要手段。目前常用调血脂药物分为HMG- CoA还原酶抑制剂(他汀类) 、烟酸、贝特类、多烯脂肪酸、植物提取和胆酸螯合剂等六大类。除了调脂作用外, 他汀类药物还具有潜在的多效性, 包括提高一氧化氮生物利用度、修复受损内皮、抗炎、抗氧化、促新生血管形成、稳定动脉粥样硬化斑块和动员内皮祖细胞等。 尽管越来越多的证据支持降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL - C）水平能降低冠心病风险，LDL-C升高和高密度脂蛋白胆固醇（HDL - C）降低是公认的冠心病危险因素，但按目前的指南和治疗标准，LDL–C、血压和糖化血红蛋白（GHbA1c）已达标，血脂异常的患者仍然有血管事件的高风险（即残余心血管风险，Cardiovascular Residual Risk, CRR）。如在TNT试验中，患者随机分为阿托伐他汀10毫克/ d组和80毫克/d，前者5年的主要心血管事件率（MACE）为10.9％，而80毫克/ d组尽管MACE风险减少22％（P <0.001），且LDL-C水平已经达标（77mg/dL）（远低于指南建议）,但CRR仍然高达8.7％。 一些致动脉硬化的血脂异常，如高甘油三酯（TG）和低HDL – C者，在确诊的心血管疾病、II型糖尿病（T2DM），或代谢综合征患者中并非少见，这些因素都增加了大血管和微血管的残余风险。早在2008年成立的降低残余风险行动（Residual Risk Reduction Initiative, R3i）国际指导委员会即认为，尽管当前的标准治疗包括LDL-C达标、强化控制血压和血糖，但大血管事件和微血管并发症的残余血管风险仍然在多数患者中持续存在，仅关注降低LDL-C并不能解决低HDL-C和高TG相关的CRR。R3i计划旨在解决这一重要的临床问题，其目标包括：（1）致力于从循证医学的角度证明在高心血管疾病（CVD）风险的患者，即使血脂异常和2型糖尿病已达目前的治疗标准，其他的血脂异常与CRR仍然密切相关；（2）根据现有的证据和专家共识提出治疗措施，包括改变生活方式和必要的药物干预，如在单一疗法或联合治疗中尽可能实现所有血脂达标的有效药物治疗（大剂量他汀类、烟酸、贝特类、ω- 3脂肪酸类等）。但这些措施偏重于血管事件的防治，对总的心脏风险，如心源性猝死（Sudden Cardiac Death, SCD）、室性心律失常、房颤、心力衰竭等未予充分考虑。 SCD是最常见的猝死原因，多数表现为室性心动过速（VT）或室颤（VF）（83.4％），冠心病（CAD）是其常见病因（80％）。研究发现，ω- 3脂肪酸（FAs）能降低SCD的发生率。一项纳入11324例新发心肌梗死（MI）患者的GISSIPS研究评估了ω- 3脂肪酸在心血管二级预防中的功效，患者在二级预防治疗基础上，随机接受每日850毫克ω- 3 脂肪酸（46％EPA+36％DHA+6％多不饱和脂肪酸类PUFA）或常规治疗。结果发现，4个月后，使用ω- 3显着降低全因死亡率28％，其中SCD的风险降低了45％（P <0.001）。患者的获益在随后的3.5年随访中仍然存在。 另一项日本的EPA血脂干预研究（JELIS）纳入了18645例高脂血症患者（超过3500例有CVD事件历史）。患者被随机分为单独他汀治疗或他汀联合EPA 1.8g/天， 5年后，联合治疗组主要复合终点（包括死亡，血运重建，MI和不稳定型心绞痛）显著减少19％。事后分析显示，在二级预防亚组，他汀联合EPA治疗在CVD结局上有相同的益处，在这些患者中，相对风险（RR）减少了23％（P = 0.033）。尤其在高TG和低HDL水平患者的一级预防，CRR下降53％（P = 0.043），对周围动脉疾病（PAD）的二级预防患者，CRR下降57％（P = 0.041）。其作用机制被证实可能与脂质代谢调节、凝血与血小板功能调控、血管内皮功能保护、动脉粥样硬化病变和炎症反应抑制，以及粥样斑块稳定等有关。为此，美国AHA建议增加富含ω-3脂肪酸的食物（如肥鱼）摄入以预防心血管疾病，但冠心病患者可能需要摄入更多的ω- 3脂肪酸（每日2g-4g）。 ω- 3 脂肪酸的治疗对心力衰竭病人也有益处，GISSIHF试验证实可减少全因死亡率9％，减少住院率8％，但目前极少有冠心病或心力衰竭病人接受ω- 3脂肪酸治疗。 他汀类药物能抑制动脉粥样硬化进展，显着减少心血管事件。特别是可通过减缓冠状动脉粥样硬化的进展，降低心肌缺血进而降低SCD风险。 目前有几个临床观察性研究评估了他汀类药物在超过10，000名心衰患者中对死亡风险的影响，几乎所有结果都显示他汀治疗显著减少死亡率。MADIT- II研究纳入了LVEF≤30％的缺血性心肌病（ICM）患者，证实首发VA的风险减少了28％，SCD显著减少。DEFINITE研究报告了他汀治疗对于致命性VA发作的作用，其与ICD一起，使全因死亡率减少了78％，他汀治疗组110人中仅1人死于SCD（0.9％），非他汀组348人中有18人（5.2％）死于SCD。他汀治疗组ICD放电次数减少也比非他汀组少（尽管未达到统计学差异）。 由此表明，他汀类药物除了抗心肌缺血作用之外可能直接抑制VA的发生。从10个随机临床试验的荟萃分析（n=22275）表明，在CAD和非ICM患者中他汀治疗SCD的风险也减少19％。他汀的临床获益独立于血脂水平的干预，但其对高危患者是否都有抗心律失常作用，以及是否存在剂量依赖性，目前还没有公认的答案。 心率变异性（HRV）性是心律失常预测的另一个重要因子，与心肌梗死后患者心血管疾病发病率和死亡率增加有关。有研究认为男性患者的高胆固醇血症与心率变异性降低有关。长期接受阿托伐他汀（20毫克/ 天）治疗的高胆固醇血症患者，交感平衡改善，心率变异性增加。有心梗病史的患者接受阿托伐他汀治疗与非CAD病史者相比，尽管LDL - C水平相似，表现出较大的心率变异性增加。他汀类药物对HRV的影响可能会减少VA / VT和SCD的风险。阿托伐他汀治疗能降低晚期心衰和LVEF<30％的患者的SCD发生率，但另一些研究中并没有发现辛伐他汀有类似作用。 QT离散度作为非侵入性SCD和VA/ VT风险预测的指标，也可用于评估他汀类药物潜在的抗心律失常作用。在一项小样本临床研究中，氟伐他汀（40毫克/ 天）治疗12个月，QT离散度从39±8ms下降至34±8 ms（P <0.05），提示氟伐他汀可能通过改善心室复极的异质性进而减少VAs。非ICM患者他汀治疗死亡风险降低可能与他汀抗炎作用有关，阿托伐他汀（10毫克/天）能使CRP水平降低37％。加大阿托伐他汀剂量（40 mg / d）持续2个月随后4个月10毫克/天治疗的方案，可使扩张性心肌病患者（LVEF<40％）的NYHA心功能分级改善并减少住院风险。 他汀类药物也可减少冠心病患者AF的风险。研究显示，稳定性CAD和无AF病史的患者新发AF的发病率，平均随访5年，只有12％的患者发生AF。AF风险的降低在调整混杂因素（包括年龄，高血压，左室射血分数，心衰或急性缺血事件，基线LDL - C水平和LDL - C水平变化）后仍然显著。 在美国的多中心注册分析中（n=25268）,LVEF≤40％的患者接受降脂治疗（92％为他汀类药物），仍然证实可降低新发AF风险。ARMYDA- 3研究还发现，术前阿托伐他汀治疗组术后房颤的风险减少了61％，住院时间也明显减少。提示阿托伐他汀联合β-受体阻滞剂治疗，是避免AF唯一的独立预测因素。 他汀治疗改善心衰患者预后，降低心梗后​​心衰风险，得益于他汀的多效性。但上述研究结论并非完全一致。CORONA研究纳入了565011例中度至重度收缩性缺血性心衰患者，随机接受瑞舒伐他汀（10 mg / d）或安慰剂治疗，结果显示瑞舒伐他汀并没有减少主要复合死亡终点（心血管疾病，非致死性心肌梗死，非致死性中风），NYHA级别没有改善，但瑞舒伐他汀组因心血管疾病或心衰恶化导致住院的比例减少。有学者认为在CORONA研究中没有体现出他汀治疗的益处是因为纳入了严重心衰（NYHAIII - IV或II级LVEF≤35％）的高龄患者（平均年龄73岁）。也有可能CORONA的研究人群CAD过于严重，并过于乐观认为低剂量的瑞舒伐他汀（10毫克/天）在最佳心衰治疗基础上能带来大量的临床益处。但在设计类似的GISSI-HF研究中，入选了心衰早期阶段的年轻患者，采用相似的剂量，瑞舒伐他汀也对临床终点时间没有显著影响（死亡率和住院）。 因此，一些事后分析提出了不同他汀类药物异质性的观点，即：阿托伐他汀显着降低全因死亡率和心衰恶化的住院风险，阿托伐他汀和辛伐他汀改善了LVEF，瑞舒伐他汀则没有上述效应。这些结果与GREACE研究的观点一致，GREACE研究将1600例冠心病患者，随机分为阿托伐他汀或常规治疗组。滴定剂量阿托伐他汀80毫克/ 天，目标LDL - C水平<100mg/dL（平均研究剂量，24毫克/天），随访3年。其中，118个患者有基础心衰（阿托伐他汀组63例，常规治疗组55例，平均年龄61岁），在这些患者中，阿托伐他汀减少心血管事件45％（P =0.0062）。此外，在整个研究人群，阿托伐他汀显着降低新发HF风险及心衰恶化风险50％（P = 0.021）。最大程度减少了原有心衰患者心衰相关的住院。 基于上述证据，FDA建议在确诊CAD患者，阿托伐他汀有指征减少心衰住院风险。TNT研究证实了目前的结果，TNT将10,001例稳定的CAD患者随机分为阿托伐他汀80或10 mg / d组，平均随访4.9年，心力衰竭（二级研究终点）住院率在阿托伐他汀80毫克/ 天组和10毫克/天组分别为2.4％和3.3％，（P =0.0116）。在原有心衰的患者中，高剂量的阿托伐他汀发挥的作用更大，心衰住院率在10毫克和80毫克/ 天组分别是17.3％和10.6％（P = 0.009）。 临床观察发现，LDL-C达标的患者心血管事件增加主要是因为HDL-C和TG的异常。因此残余血脂风险（Residual Lipid risk）系指LDL-C<100 mg/dL的患者，其HDL-C<40 mg/dL和/或TG>150 mg /dL。临床实践中，几乎1/3的冠脉血运重建患者其LDL-C<100 mg/dL合并低HDL-C和/或高TG血症。因此，Hausenloy等提出提高HDL-C的处理策略。HDL - C能够清除细胞内胆固醇，促进胆固醇逆转运，拥有抗炎、抗氧化和抗血栓特性，能改善血管内皮功能，抑制动脉粥样硬化，从而减少心血管风险。因此，对低LDL – C水平的患者，升高HDL – C可能是一项控制CRR的重要策略。 总之，针对血脂的调控，目前的证据支持他汀类药物和ω- 3 脂肪酸对CRR的有效控制。他汀类药物和ω- 3 脂肪酸都有直接和/或间接的抗心律失常属性，并发挥抗炎作用，提高HRV和减少心肌梗死后室性心律失常的风险。尽管在冠心病患者的试验数据表明，他汀类药物降低ICM患者VT / VF复发风险，但在非ICM患者中的作用证据不足，因此目前的指南不建议他汀类药物用于抗心律失常治疗。ω- 3 脂肪酸的抗心律失常特性和对心衰患者的益处在较多的研究中获得支持，但临床实际应用远远不足。 总之，如何在落实目前冠心病标准治疗的前提下实现CRR的完美控制，临床医生仍然任重而道远。