药品质量风险指数按检验项目计算方法.doc

附件1 检验项目风险指数计算方法 1. 定量检验项目 首先确定量值的范围、理想值、均值或中值，然后根据检验值与理想值、均值或中值的距离确定检验项目的风险指数，如含量测定、有关物质检查、溶剂残留等项目。 1.1 具有高限与低限规定范围的检验项目 假设该项目规定范围为a～b，a为低限，b为高限，测得值为C，其风险指数按下式计算： 例1：含量测定的风险指数计算。 假设含量规定范围为90.0%～110.0%，测得值为95.8%，其风险指数按下式计算： 1.2 只有高限规定的检验项目 假设该项目规定高限为b，默认低限一般为0，测得值为C，其风险指数按下式计算： 例2：有关物质风险指数计算。 假设有关物质的规定限度为0.5%，测得值为0.3%，其风险指数按下式计算： 1.3 只有低限规定的检验项目 假设该项目规定低限为a，无高限规定，测得值为C，其风险指数按下式计算： 例3：中成药的含量测定。 假设某中成药规定含某成分不得低于5.0mg/袋，测得值为8.5 mg/袋，其风险指数按下式计算： 2. 半定量检验项目 对于半定量检验项目，应当根据专业知识将检验项目结果分成不同等级，依据不同等级对药品风险贡献的大小来确定风险指数。如重金属检查、澄清度检查、溶液的颜色等项目。 假设该项目可以分为L个等级，等级越大风险越大，测得值为第C个等级，其风险指数按下式计算： 例4：重金属检查。 假设某药品规定含重金属不得过百万分之三十，按下表分成3个等级： 表1 重金属测定结果等级 重金属 等级 小于百万分之十 1 百万分之十～百万分之二十 2 百万分之二十～百万分之三十 3 测得样品管的颜色在百万分之十与百万分之二十之间，为2等级，其风险指数按下式计算： 3. 定性项目 定性项目通常只有两种结果，如符合规定与不符合规定、呈正反应与不呈正反应等，如无菌、降压物质、过敏反应检查等。这类检验项目的风险指数按下式计算： 4. 以统计学方法判断的检验项目 有些检验项目是测定多个样品，然后以统计学进行判断，如重（装）量差异、含量均匀度、溶出度等。由于中国药典对重（装）量差异、溶出度采用计数的方法判断，难以将计数结果进行量化或分类，所以本方案均采用计量的方法进行计算。 4.1含量均匀度 含量均匀度分为初试与复试，进入复试的说明产品的均一性可疑，应当与初试区分对待。按下式计算AV值： 式中：C为测得的n个制剂含量的均值；S为测得的n个制剂含量的标准差；n为10时，k=1.80；n为30时，k=1.45。 初试符合规定的，其风险指数按下式计算： 复试符合规定的，其风险指数按下式计算： 不符合规定的，风险指数为1000。 4.2 重（装）量差异 单纯的重量差异并不能确保单个制剂的含量符合要求，应当结合含量测定结果综合判断,首先按下式计算每个制剂的含量： 然后参照含量均匀度按下式计算AV值： 不同n时的k值见表2⑴： 表2 重（装）量差异计量法不同样本量时的k值 n k 5 2.75 10 2.39 20 2.16 按下式计算风险指数： 4.3 溶出度 溶出度计数法的判断只能判断产品是否符合规定，并不能作出质量优劣的判断，因此，无法用计数法来计算风险指数，因此本方案采用溶出均匀度计量法⑵来判断与计算风险指数。 按下式计算AV值，初试按6个制剂计算，复试按12个制剂计算： 式中：D为6个或12个制剂的溶出平均值， 不同样本量时的k值见表3，不同溶出限试Q时的a、b、M与L值见表4。 表3 溶出度不同样本量时的k值 n k 6 1.91 12 1.71 表4 不同溶出限度Q时的a、b、M和L值 Q a b M L 60 16.559 0.241 77.5 37.5 65 15.455 0.256 80.0 35.0 70 14.351 0.278 82.5 32.5 75 13.248 0.296 85.0 30.0 80 12.142 0.332 87.5 27.5 85 11.038 0.367 90.0 25.0 初试符合规定的，其风险指数按下式计算： 复试符合规定的，其风险指数按下式计算： 不符合规定的，风险指数为1000。 4.4 溶出曲线比较 4.4.1 两组溶出曲线的比较 f2因子法适用于参比制剂与受试制剂的溶出值的变异小和样本量为12的场合，对于溶出值的变异大、样本量为小于12的场合并不适用。本方案按下式计算某时间点的AV值⑶： 、分别为该时间点参比制剂与受试制剂的平均溶出值，、分别为该时间点参比制剂与受试制剂的标准差。不同样本量的k值见表5： 表5 不同样本量n的k值 n k 6 1.86 12 1.64 参比制剂溶出值均值小于10％的时间点不参与比较，参比制剂溶出均值达到90％的第一个时间点之后的点不参与比较，其他时间点参与比较，为有效时间点。计算各有效时间点的AV值。 4.4.2 单组溶出曲线的比较 没有参比制剂但有参考制剂的溶出曲线时，采用下法比较： 从参考溶出曲线中读出时间和参考溶出数据。 D为受试制剂某时间点的溶出平均值，S为受试制剂某时间点的溶出标准差，R为该时间点参考溶出值。不同样本量的k值见表6： 表6 不同样本量n的k n k 6 2.64 12 2.32 受试制剂溶出值小于10％的时间点与达到90％的第一个时间点之后的点忽略。 4.4.3 结果判断 如果所有有效时间点的AV值均小于等于15.0，则认为两个产品溶出曲线整体相似。如果部分有效时间点的AV值小于等于15.0，但所有有效时间点AV的平均值小于等于15.0，则认为两个产品溶出曲线基本相似；如果AV的平均值大于15.0，则认为两个产品溶出曲线不相似。 两个产品溶出曲线相似的，其风险指数按下式计算： 式中：m时间点数。 两个产品溶出曲线基本相似的，其风险指数按下式计算： 不相似的，风险指数为1000。 参考文献 1. 姜雄平，含量均匀度的统计学依据及与多国药典方案的比较，《中国药品标准》，2010.2， 2010 Vol.10 No.2 2. 姜雄平 傅小英 魏立平 靳守东，溶出度计量判断方案的建立暨与计数方案的比较，《中国药学杂志》，2009.12， 2009 Vol.44 No.23 3. 姜雄平 魏立平，一种新的溶出曲线比较方案，《药物分析杂志》，2010.3， 2010 Vol.30 No.6 7