药剂学综述栓剂的研究进展.doc

栓剂的研究进展 【摘要】栓剂是古老剂型之一，栓剂不仅可以起局部治疗作用，还可以起全身治疗作用。近年来栓剂广泛应用于临床各科，应用筒单方便，效果明显可靠。对近年来栓刺的特点、处方组成、制备工艺、新型栓剂等方面进行了综述。随着新制药技术和新基质的不断出现，国内外对栓剂的研究及使用也显著增加，出现了很多新型栓剂，如中空栓剂、双层栓剂、泡腾栓剂等，中药栓剂也得到了一定发展。 【关键词】栓剂；研究概况；综述；新剂型； 引言：栓剂是古老的外用固体制剂。在我国，汉代时期就已有对栓剂的记载。栓剂系将药物与适宜基质制成的有一定形状供腔道给药的固体制剂。随着栓剂新基质的不断出现和栓剂生产自动化的实现，栓剂现已生产的品种和数量都显著增加，如中空栓、泡腾栓、微囊栓、海绵栓、凝胶栓等新型栓剂，尤其中药栓剂不断涌现，栓剂的研发热潮仍在进行中。 1 .栓剂概述[1] 栓剂系指将药物和适宜的基质制成的具有一定形状供腔道给药的固体状外用制剂。栓剂在常温下为固体，塞人人体腔道后，在体温下迅速软化，熔融或溶解于分泌液，逐渐释放药物而产生局部或全身作用。 栓剂因使用腔道不同而有不同的名称，如肛门栓、阴道栓、尿道栓、喉道栓、耳用栓和鼻用栓等。目前，常用的栓剂有直肠栓和阴道栓。这两种栓剂的形状和大小各不相同。肛门栓的形状有圆锥形、圆柱形、鱼雷形等；阴道栓的形状有球形、卵形、鸭嘴形等；尿道栓呈笔形，一端稍尖。 2.栓剂分类 2.1按作用 分局部作用栓剂和全身作用栓剂。 2.2按应用部位 分直肠栓、阴道栓、尿道栓、脐栓、耳栓等，其中直肠栓和阴 道栓最为常见.Kyong-Hoon Eun等【2】曾用家兔做过栓剂直肠实验。 2.3按形状大小 有圆锥形、圆柱形、鱼雷形和球形、卵形、鸭嘴形等，前者多为肛门栓，塞人肛门后，由于括约肌的收缩容易压人直肠内。后者多为阴道栓，亦称阴道弹剂，因相同重量的栓剂，鸭嘴形的表面积较大，因此以鸭嘴形较好。 2.4按基质 1．脂肪性基质，包括可可豆油、半合成甘油脂肪酸酯类、乌桕油和氢化油等。 2．水溶性及亲水性基质，包括甘油明胶、聚乙二醇类、吐温一6l等。 2.5按剂型 分双层栓剂、泡腾栓剂、微囊栓剂、中空栓剂、海绵栓剂、渗透泵栓剂、不溶性栓剂、凝胶栓剂等。【3】 3．栓剂作用特点【4】 栓剂给药的作用包括两个方面：其一为栓剂在腔道内起局部作用；其二为栓剂中的药物经由腔道吸收进入血液而发挥全身作用。局部作用主要为润滑 抗菌、消炎、收敛、止痒、止痛局麻等作用，例如甘油栓，紫珠草栓及苯佐卡因栓等。这类局部作用是栓剂的特色和长处之所在，因其能够将药物直接送达病所。所以疗效显著，副作用小。全身作用主药由腔道吸收至血液起全身作用，如起镇痛、镇静、兴奋、扩张支气管和血管、抗菌等作用，例如吗啡栓、苯巴比妥钠栓及氨哮素栓等。 4.栓剂的一般质量要求 药物与基质应混合均匀，栓剂外形应完整光滑；塞入腔道后应无刺激性，应能融化、软化或溶解，并与分泌液混合，逐步释放出药物，产生局部或全身作用；并应有适宜的硬度，以免在包装、贮藏或使用时变形。【5】 5.栓剂的处方组成 栓剂的处方设计首先要根据所选择主药的药理作用，考虑用药目的，即确定用于局部作用还是全身作用以及用于何种疾病的治疗。而且，根据体内的作用特点的不同可以设计各种类型的栓剂。还须考虑药物的性质、基质和添加剂的性质以及对药物的释放、吸收的影响。 5.1 药物 栓剂中药物加入后可溶于基质中，也可混悬于基质中。供制栓剂用的固体药物，除另有规定外，应预先用适宜方法制成细粉，并全部通过六号筛。根据施用腔道和使用目的的不同，制成各种适宜的形状。 5.2 基质【6】 药物从基质里释放到直肠液中的速度将会影响吸收的过程，选用易于溶解或溶化、释放速度快的基质在药物吸收中起重要作用，故对基质要求有：(1)体外室温时具有适宜硬度与韧性，熔点应接近体温，进入腔道后能在体温和腔道体液中软化，融化或溶解，逐渐释放出药物而产生治疗作用。(2)能与多种药物配合，不妨碍主药的作用与含量测定，其释药速度能符合医疗要求。(3)对敏感组织和炎症,组织无刺激无毒，无过敏性。(4)制备贮存和使用中稳定，物理化学性质、释药性能均无变化，不霉变，不酸败。(5)具有润湿或乳化能力，水值较高。(6)不因晶形的软化而影响栓剂的成型。(7)基质的熔点与凝固点的间距不宜过大，油脂性基质的酸价在2．0以下，皂化值应在200—245问，碘价低于7。(8)应用于冷压法及热熔法制备栓剂，且易于脱模。基质不仅赋予药物成型，且影响药物的作用。局部作用要求释放缓慢而持久，全身作用要求引入腔道后迅速释药。基质主要分油脂性基质和水溶性基质两大类。 5.2.1 油溶性基质 (1)可可豆脂【7】：熔化迅速，无刺激，是较好的栓剂基质。但国内生产少，价格昂贵，应用不多。(2)香果脂：熔点较低，抗热性能差，较不稳定，国内生产亦少，较少应用。类似的还有乌桕脂。(3)半合成脂肪酸甘油脂类：是目前较理想的栓剂基质，生产中使用量达到80％ ～90％ ，已基本取代了天然油脂。该类基质具有不同的熔点，熔距较短，抗热性能好，贮存较稳定。我国从1976年开始试剂，目前主要有半合成椰油脂、半合成脂肪酸酯和混合脂肪 酸甘油酯、硬脂酸丙二醇酯、单酸甘油酯【8】等。(4)氢化植物油类如花生油、棉子油等，较稳定，但释药能力较差。 5.2.2 水溶性基质【9】 (1)甘油明胶类：主要用于阴道栓。有弹性、不易折服，溶出速度随甘油、水的含量升高而增加。甘油能防止栓剂干燥，但与蛋白质有配伍禁忌的药物不能用本类基质。较易滋长霉菌等微生物，需加入防腐剂。(2)聚乙二醇类(PEG)：是环氧乙烷聚合而成的杂链聚合物。通常将两种不同分子量的聚乙二醇熔融混合，可得 到理想稠度及特性的基质。本类基质不需冷藏，贮存方便。但吸湿性强，受潮易变形，对直肠黏膜有刺激性，需加水润湿使用或涂一层鲸蜡醇、硬脂醇膜改善【10】(3)聚氧乙烯(40)硬脂酸酯：是环氧乙烷与硬脂酸的加成聚合物。国内代号$240，国外代号Myrj52，无明显毒性和刺激性。(4)吐温261：系聚氧乙烯脱水山梨醇单硬脂酸酯。有油滑性，可形成稳定的水包油型乳剂基质。无毒无刺激，不易酸败，易保存。(5) 水溶性壳聚糖：无毒无刺激，有良好的生物相溶性、柔韧性、成膜性，兼有抗菌、消炎、止血作用 j。(6)泊洛沙姆(Poloxamer)：系聚氧乙烯、聚氧丙烯的嵌断聚合物，有多种常用Poloxamer2188，有促进吸收及缓释延效作用。 5.3 附加剂【11】 5.3.1 吸收促进剂水杨酸钠及其衍生物，对酸性、碱性、中性、两性及高分子化合物均有不同程度的吸收促进作用 ；月桂氮酮类，是新型高效无毒的吸收促进剂，可促进扑热息痛、苯巴比妥、头孢西丁 的直肠吸收；乙酰乙酸甘油酯类，低于CMC(临界胶粒浓度)的表面活性剂能改善对表皮的润湿及药物的分布；聚乙烯吡咯烷酮 ，吩噻 嗪类，N2酰氨基酸、B2环糊精，脂肪酸衍生物、EDTA22Na等，某些混合胶囊、碳酸氢钠、己二酸等发泡剂 均能增加栓剂的释药速度。 5.3.2 吸收阻滞剂 卡巴普尔(carbopo1)、天然或氢化大豆磷脂、海藻酸、HPMC4000、Aerosil R972、硬脂酸和蜂蜡、超过CMC(临界胶粒浓度)的表面活性剂等可以使药物作用时间延长。 5.3.3 增塑剂及其他少量吐温280、吐温285、脂肪酸甘油酯、蓖麻油、甘油或丙二醇，能降低脂肪的脆性，增加弹性，防止栓剂破裂。脂肪性基质的栓剂常加入抗氧剂，如间苯二酚等酚类及没食子酸、抗坏血酸等；鲸蜡醇、硬脂醇等能改善基质的粘性。 6.栓剂新剂型 普通栓剂存在峰谷现象，血药浓度不稳定，药物暴露部分易氧化、潮解影响疗效等缺点，为了提高生物利用度和稳定性，医药工作者利用新技术新基质进行了研究改进，出现了一些新型栓剂，概括起来主要有下列几种。【12】 6.1 中空栓剂 1984年渡道善照等研制成功中空栓。中空栓外壳为空白或含药基质，中空部分填充液体药物，药物以溶液形式释放，生物利用度高，如填充聚维酮、环糊精可使栓剂具有缓释作用而增加稳定性。姚荧 等将半合成脂肪酸酯融化制成空腔，再用以氧氟沙星和甲硝唑混悬液注入空腔熔封制得复方甲硝唑栓。近年来出现了专门用于制备中空栓的模具。如董爱梅等 研制的中空栓模具使用方便，可自动生产。潘海宇等 研制的尼美舒利中空栓外壳为空白基质，栓芯部分分上下两层，能较长时间维持有效血药浓度。【13】 6.2 双层栓剂 6.2.1 上下双层栓剂 此种栓剂为上下两层，分别用脂溶性基质和水溶性基质达到速释和缓释作用；也有将上半部分用空白基质填充，以阻止药物经上直肠静脉的吸收，提高生物利用度。丁晨光研制的双氯芬酸双层栓前端为空白基质，后端为含药基质，兔体试验表明明显提高药物生物利用度 6.2.2 内外双层栓剂 此类栓剂为内外两层形成，其中含有不同的药物。由于外层首先熔融，释放出药物，然后内层熔融，故栓剂给药后，可以先后发挥两种药物的作用，也可以避免发生配伍禁忌。杨劫等研制的异烟肼双层 栓，免体试验研究表明该双层栓AUC明显高于普通栓。 6.3 泡腾栓剂 又叫产气栓，是在栓剂中加入发泡剂，使用时释放CO，来增加药物与用药部位接触面积，加速药物的释放，尤其适于制备阴道栓。张秀珍等 将聚维酮碘加入柠檬酸和碳酸氢钠制成泡腾栓，用药后在体内产生大量泡沫，使药物能渗入黏膜皱褶深部，充分发挥治疗作用。姜俊勇制备的达那唑泡腾栓产生的泡沫可延长药物与粘膜作用时间，提高局部药物浓度，进而增强治疗效果。 6.4 微囊栓剂 微囊栓剂时将药物预先制备成微囊，然后再将其与基质混合而制成的栓剂。微囊栓剂特点是血药浓度稳定，维持时间长，可起到控释和缓释作用。刘运德等将麦迪霉素制成微囊栓，与普通栓、混悬剂比较家兔体内血药浓度，表明微囊拴在较短时间内达到最大血药浓度，效果优于其他栓剂。 6.5 海绵栓剂 系指海绵状栓剂，多为阴道用。海绵栓的特点为：可持久分散于黏膜表面，维持药效，增强疗效。孟胜男等将明胶加热溶解，加入37％的甲醛溶液，高速搅拌发泡，冰浴搅拌下加入替硝唑使之成为黏稠状，于一20～一4o℃冷冻24h后于室温鼓风干燥，加工成栓。在pH4．5±0．5的模拟阴道环境，替硝唑海绵阴道栓中药物4 h内释放48．86％ ，具有缓释特性。【14】 6.6 凝胶栓剂 凝胶栓是利用凝胶为载体的栓剂，遇水后吸收水分，体积膨胀，柔软而富弹性。在体内缓慢释放，具有缓释作用。申献玲等制备吡喹酮凝胶栓对家兔进行直肠给药，并与口服给药进行比较，结果表明凝胶栓生物利用度优于口服给药。 6.7 渗透泵栓剂 渗透泵栓剂是美国Alza公司研制的控释型长效栓剂。其外层为一层不溶性微孔膜，药物从微孔中缓慢渗出，可以较长时间维持疗效，达到控释目的。 6.8 缓释栓剂【15】 缓释栓剂(Sustained release suppositories)是将药物包合于可塑性不溶性高分子材料中制成栓剂，由于骨架材料在体内不溶解，故对药物的溶出和释放起了物理屏障作用。骨架表面的药物在介质中迅速溶解、扩散，起到速释作用，骨架内部的药物是通过外部介质渗入骨架的过程而缓慢释放，起到缓释作用。所选用的骨架材料应具有亲水性、分子量大、化学惰性等特性。如甲基纤维素、羧丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮等。 7．中药中空栓剂【16】 7.1 中空栓剂的基质 7.1.1 半合成脂肪酸甘油酯 目前应用于HTS的基质有多种，但绝大多数的HTS仍采用半合成脂肪酸甘油酯为基质。 7.1.2 其他基质 潘海宇等以栓剂硬度及成形时间为考查指标，用配比为聚乙二醇400一聚乙二醇4000一甘油=6：8：6的基质，制备尼美舒利HTS；詹文强等用160g聚乙二醇1000、6 g聚乙二醇400o和16 g 十六醇加热熔融后作为栓剂基质，制成／bJL解热HTS，得到满意效果。 7.2 中空栓中药物的填充方式 HTS外层为基质制成的壳，空心