胃肠外科化疗.docx

胃肠外科常用化疗简介 概念与分类 1、 新辅助化疗：术前进行化疗，使肿瘤原发灶缩小，降低肿瘤分期，提高手术切除率，减少术中播散与术后复发，降低手术切除难度，增加手术的安全性与有效性。对于局部晚期胃癌患者，通过术前新辅助化疗达到根治性切除的目的。 2、 术后辅助化疗：根治术后化疗，用于消灭残存的微小肿瘤，防止复发。 3、 姑息化疗：晚期或转移性肿瘤的化疗，疗效差，是化疗难题。 给药途径 1、 静脉给药：通过静脉注射在病房持续或间歇给药，如5-Fu、奥沙利铂、紫杉醇、贝伐单抗等常用药物。 2、 口服药物：通过口服胶囊或片剂在院外给药，如替吉奥、希罗达、甲磺酸伊马替尼片、苹果酸伊马替尼胶囊等。 3、 腹腔给药：通过术中或术后置付腔灌注管，将化疗药物注入腹腔，静脉注射药物均可通过腹腔给药，具体方案根据具体疾病制定。 常用化疗药物 1、 5-氟尿嘧啶（5-Fu）：脱氧胸苷酸合成酶抑制剂，以抗代谢物而起作用，在细胞内转化为有效的氟尿嘧啶脱氧核苷酸后，通过阻断脱氧核糖尿苷酸受细胞内胸苷酸合成酶转化为胸苷酸，而干扰DNA的合成。口服吸收不完全，宜缓慢静脉滴注，是应用最早的化疗药物。 2、 卡培他滨（Xeloda）：口服药物，含抗代谢氟嘧啶脱氧核苷氨基甲酸酯类药物，可以在体内转变成5-FU，是一种口服抗肿瘤药物。 3、 替吉奥（S-1）：口服药物，含替加氟、吉美嘧啶及奥替拉希。替加氟为氟尿嘧啶衍生物，在体内经肝细胞色素P450酶作用，缓慢转变为5-Fu，治疗指数比5-Fu高。吉美嘧啶能够抑制在二氢嘧啶脱氢酶作用下从替加氟释放出来的5-Fu的分解代谢，有助于长时间维持血中和肿瘤组织中5-Fu有效深度，从而取得与5-Fu持续静脉输注类似的疗效。奥替拉希能够阻断5-Fu的磷酸化，口服给药之后，奥替拉希在胃肠组织中具有很高的分布浓度，从而影响5-Fu在胃肠道的分布，进而降低5-Fu毒性的作用。 4、 顺铂（DDP）：破坏DNA功能，阻止DNA复制，高浓度时亦抑制RNA及蛋白质合成。顺铂是临床常用的化疗药物之一，具有抗癌谱广、疗效确切等特点，但其副作用大。口服无效，需静脉注射应用。 5、 奥沙利铂（OXA）：为第三代铂类化合物，作用机制与顺铂相似，与5-FU合用有协同作用。为静脉注射制剂。 6、 紫杉醇（PTX）：一种紫杉树干的粗提物，抑制细胞有丝分裂，具有抗肿瘤活性。过敏反应常见，应预防用药（苯海拉明或地塞米松）。 7、 多西紫杉醇（Docetaxel、Taxotere）：一种从另一种植物taxus baccata 的针叶中提取并经过半合成改造而成，其基本核与紫杉醇相似。抗瘤性与紫杉醇相当，对紫杉醇耐药的肿瘤细胞株仍有效。 8、 伊立替康（Irinotecan）：特异性抑制DNA拓扑异构酶，诱导DNA单链断裂，由此产生细胞毒性。 9、 阿霉素（ADM）：为一种细胞毒类抗肿瘤药物，抑制DNA和RNA合成，口服不吸收，皮下或肌肉注射可引起组织坏死。心脏毒性大，用药期间应监测心脏功能及心电图。 10、 表阿霉素（EPI, E-ADM）：与ADM的区别只是在氨基糖部分4`位的羟基由顺式变成反式，但这种立体结构的细微变化导致其心脏、骨髓毒性明显降低，抗瘤活性相等或较高。静脉注射时避免药液漏出血管外，否则会造成严重组织损伤或坏死。 11、 丝裂霉素C（MMC）：主要抑制DNA的复制。口服吸收差，常用静脉给药。静脉注射时避免药液漏出血管外，否则会造成严重组织损伤或坏死。 12、 亚叶酸钙（CF ）：在体内可有利于三元复合物（TS-dUMP-CH2FH4 ）的形成，导致DNA合成障碍，可使氟尿嘧啶抗肿瘤活性增强。 13、 赫赛汀：注射用曲妥珠单克隆抗体，是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，选择性地作用于人表皮生长因子受体-2（HER2）的细胞外部位。适用于HER2过度表达的晚期胃癌。 14、 贝伐单抗（Bevacizumab）：一种重组的人类单克隆IgG1抗体，通过抑制人类血管内皮生长因子的生物学活性而起作用。适用于晚期大肠癌患者。 15、 西妥昔单抗（Ceruximab）：一种针对EGF受体的人类单克隆IgG1抗体，两者特异性结合后，通过对与EGF受体结合的酪氨酸激酶的抑制作用，阻断细胞内信号转导途径，从而抑制癌细胞的增殖，诱导癌细胞的凋亡，减少基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子的产生。适用于EGF受体过度表达的，对以伊立替康为基础的化疗方案耐药的转移性直肠癌的治疗。 16、 甲磺酸伊马替尼（格列卫）：口服药物，为酪氨酸激酶抑制剂，适用于中晚期胃肠道间质瘤（GIST）的化疗。 17、 苹果酸舒尼替尼（索坦）：口服药物，为小分子多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，具有抑制肿瘤血管生成和抗肿瘤细胞生长的多重作用。适用于甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的GIST患者，以及不可切除的胰腺G1-2神经内分泌瘤成年患者。 注：化疗药物的应用需结合临床具体方案由医生选择。 胃肠外科常用化疗方案 1、 铂类+氟尿嘧啶类：铂类包括奥沙利铂、顺铂、卡铂等，选其一种；氟尿嘧啶类包含5-Fu以及氟尿嘧啶类口服制剂如希罗达、替吉奥，选其一种。此种化疗方案副作用相对较小，为我科常用胃结直肠围手术期化疗方案。 2、 铂类+氟尿嘧啶类+紫杉醇类：此种化疗方案增加了紫杉醇类化疗药物，如紫杉醇和多西紫杉醇，增加了化疗毒副作用，适用于身体状况良好的年轻胃癌患者围手术期化疗。 3、 紫杉类+氟尿嘧啶类：此种化疗方案多用于胃癌新辅助治疗，其在围手术期化疗中作用与其它方案的差别还需进一步研究。 4、 ECF及ECF改良方案：表柔比星+铂类+氟尿嘧啶类，欧美围手术期化疗的标准方案，但国内应用此种方案时出现严重毒副作用的几率较大，因此不常应用。 5、 单药口服方案：如单药口服格列卫、替吉奥，适用于胃结直肠术后维持治疗以及不能耐受联合化疗方案患者的替代治疗。其它口服药物如格列卫、索坦，用于胃肠道间质瘤的围手术期治疗。 6、 靶向治疗+常规化疗方案：常用靶向药物有赫赛汀、贝伐单抗、西妥昔单抗，此种方案适用于胃结直肠晚期患者及术后复发转移患者，花费较高。 胃肠外科化疗常见不良反应及处理 1、 局部反应（1）栓塞性静脉炎：其表现为注入化疗药所用的静脉部位疼痛、皮肤发红，以后沿静脉皮肤色素沉着、脉管呈索条状变硬和导致静脉栓塞。处理：为预防静脉炎的发生，应避免直接推注药物，而将化疗药物稀释后静注或静滴，然后用采用生理盐水或5%葡萄糖充分冲洗输液血管，以减轻药物对静脉的刺激。如需多次用药或病人静脉过细，均可采用锁骨下静脉穿刺法，将导管插入上腔静脉，则不会引起静脉炎，并可保留导管，使病人减少多次穿刺之痛苦，提高其的生活质量。（2）局部组织坏死：当刺激性强的化疗药漏人皮下时，即可引起局部皮下组织的化学性炎症，表现为漏药局部红肿、疼痛严重，可持续2-3周。如漏药当时未作处理，则可引起局部皮肤坏死、形成溃疡，需待数月溃疡才能愈合。处理：①及时发现：当化疗药漏于皮下时病人即刻感到局部明显疼痛，此时应立即停注药物②及时处理：用生理盐水作局部皮下注入，以稀释化疗药的浓度，并用2％普鲁卡因局部封闭，然后根据化疗药物的特性予以冷敷或热敷。输注部位使用适宜的解毒剂(静脉或局部；抬高患肢；必要时也可选用静脉炎软膏或如意金黄散等中药外敷；如有严重的局部组织损伤或坏死，可考虑局部切除和整形外科治疗。 2、 胃肠道反应：是化疗最常见的不良反应。（1）恶心呕吐：应用胃复安、皮质激素或/和5-HT3拮抗剂、质子泵抑制剂防治。（2）食欲减退：是仅次于恶心呕吐的胃肠道反应，处理：①给合适的止吐药物②同时给予甲地孕酮或甲孕酮，以增进食欲③少吃多餐，调整饮食④部分肠外营养支持，维持水电解质平衡⑤调整化疗药物剂量（3）便秘：因化疗药所致的神经毒性作用于胃肠道平滑肌，使之蠕动减弱，出现肠麻痹。处理：①让病人进高纤维素食物，多饮水；②鼓励病人适当活动；③给缓泻剂软化大便；④控制使用5-HT3拮抗剂止吐药的次数；⑤需要时作腹部X线检查，以了解肠道功能状况；⑥减少化疗药的剂量或停用引起便秘的化疗药物。（4）腹泻：因化疗药使胃肠道粘膜上皮细胞损伤，增加肠管蠕动，影响水分和营养物质的吸收，而发生腹泻。处理：①进低纤维素、高蛋白食物和补充足够液体的食物；②避免进食对胃肠道有刺激的食物；③多休息；④给止泻药；⑤维持水电解质平衡。（5）口腔炎：因化疗药损伤口腔粘膜细胞，引起口腔和口腔内软组织炎症，口腔溃疡和感染。处理：①作好口腔护理；②对口腔溃疡给保护粘膜药物和局部止痛药；③维持营养，多饮水；④口唇涂油膏，保持滑润；⑤不使用不合适的牙托或假牙；⑥不吃对口腔粘膜有刺激性的食物；⑦不吸烟，不饮酒；⑧需要时应用抗炎、抗真菌药物。 3、 骨髓抑制：大多数化疗药有不同程度的骨髓抑制，骨髓抑制成为化疗的剂量限制性毒性，常因骨髓抑制而被迫中断化疗，或调整剂量。首先表现为中性粒细胞减少和白细胞总数减少，继而血小板减少，严重者可出现全血减少，应及时处理。（1）贫血：化疗引起的严重骨髓抑制可产生贫血，有的抗癌药亦可抑制红细胞生成。处理：①化疗期间定期检查血红蛋白、红细胞和血细胞比容；②贫血明显时应予以纠正，输注红细胞成分血；③有出血倾向者予以处理；④必要时给促红细胞生长素；⑤必要时吸氧；⑥有明显眩晕、乏力者适当休息。（2）白细胞减少／粒细胞减少的处理 ①化疗前后检查白细胞总数和粒细胞计数，每周1～2次，明显减少时隔日查1次，直至恢复正常；②必要时给粒细胞集落刺激因子 (G-CSF)；③白细胞减少时应减少化疗药的剂量或停药；④清除感染源，注意观察感染的产生；⑤必要时给予抗生素。（3）血小板减少的处理 ①化疗前后检查血小板计数，一般每周查1次，必要时每周检查2次，直至恢复正常；②注意观察出血倾向；③避免服用阿司匹林和含阿司匹林的药物；④用软毛牙刷刷牙；⑤用电动剃须刀剃胡须；⑥避免挤压鼻子；⑦静脉穿刺拔针时，应压迫局部3-5分钟，以防皮下出血；⑧妇女月经期应注意观察出血情况，必要时用药推迟月经期；⑨给止血药防止出血；⑩必要时输血小板成分血。 4、 肾脏毒性：引起氮质血症的药物有MTX、DDP、亚硝脲类、MMC、MTH等。引起肾小管损伤的药物有DDP、STZ和CTX等。处理：①为预防肾损伤的发生，主要采用大量输液和尿液碱化，水化利尿，必要时限制药物剂量或停药。②尿素增高时，可口服包醛氧淀粉(尿素氮吸附剂)，每次5-10g，每日2-3次；③尿毒症时则需作肾透析；④肾功能异常时应调整抗肿瘤药剂量或停药。 5、 肝脏毒性：由于大多数抗肿瘤药物在肝内代谢，从而或多或少会损伤肝脏，尤其是肝功能异常者，更是如此。部分病人可出现不同程度的肝功能异常，患者可出现血清谷丙转氨酶升高，重者可有明显临床症状如乏力、食欲减低、黄疽等表现。肝功检查除血清转氨酶增高外，血清直接和间接胆红素可增高，表现为肝细胞黄疸或同时伴有肝内梗阻性黄疸，个别严重时表现为中毒性重症肝炎，胆汁郁滞，肝细胞坏死，肝纤维化或肝脂肪变性等。因此，化疗期间要密切监测肝脏功能之变化，必要时时积极予以处理。处理（1）恶性肿瘤病人在化疗前、中、后都应定期作肝功检查，根据化验结果调整药物剂量，对肝功重度异常者禁用化疗；（2）对轻度肝功异常、脂肪肝或轻度肝硬化者，在必须化疗的情况下同时应用护肝药物；（3）对化疗过程中出现轻度单项谷丙转氨酶升高者，应同时应用护肝药物；（4）严重肝损害尤其是发生药物性黄疸者应停止使用化疗药物，积极进行护肝排毒治疗：（5）可选用1-2种保肝药 6、 心脏毒性：蒽环类抗肿瘤药（阿霉素、表阿霉素）可引起心肌病，严重者可发生心力衰竭。其发生率与药物的总剂量有关。大剂量环磷酰胺和5-FU也可使少数病人发生心肌损伤。临床表现为无力、活动性或发作性呼吸困难，心衰时可有脉快、呼吸快、肝大、心脏扩大、肺水肿、浮肿和胸水等。心衰出现的时间在ADM给药后第9-192天(平均34天)。心电图改变为阵发性室上性心动过速、室上性或室