药典-微囊、微球与脂质体制剂指导原则.doc

中国药典2010版二部附录 微囊、微球与脂质体制剂指导原则 附录ⅪⅩ E 微囊、微球与脂质体制剂指导原则 微囊、微球与脂质体制剂系指药物与适宜的辅料，通过微型包囊技术制得微囊、微球与脂质体，然后再按 临床不同给药途径与用途制成的各种制剂。 药物制成微囊、微球与脂质体后，可掩盖药物的不良气味与口味，提高药物的稳定性，防止药物在胃内失 活或减少对胃的刺激，可将液态药物固态化以便运输、应用与贮存，可减少复方药物的配伍变化，可使制剂具 有缓释性、控释性，有的还具有靶向性。 微囊、微球与脂质体可作为药物载体，其中具有靶向性药物载体的制剂通常称为靶向制剂。靶向制剂可 使药物浓集于或接近靶组织、靶器官，提高疗效并显著降低对其他组织、器官及全身的毒副作用。 靶向制剂的释药情况分为3类：①一级靶向制剂，系指进入靶部位的毛细血管床释药；②二级靶向制剂， 系指药物进入靶部位的特殊细胞(如肿瘤细胞)释药，而不作用于正常细胞；③三级靶向制剂，系指药物作用 于细胞内的一定部位，如药物与受体形成复合物，经受体介导进入细胞释放药物。 一、药物载体的类型 (1)微囊 系指固态或液态药物被辅料包封成的微小胶囊。通常粒径在1～250μm之间的称微囊，而粒 径在10～1000nm之间的称纳米囊。 (2)微球 系指药物溶解或分散在辅料中形成的微小球状实体。通常粒径在1～250μm之间的称微球， 而粒径在10～1000nm之间的称纳米球。 (3)脂质体 系指药物被辅料类脂双分子层包封成的微小泡囊。脂质体有单室与多室之分。通常小单室 脂质体的粒径在0.02～0.08μm之间，大单室脂质体的粒径在0.1～1μm之间，多室脂质体的粒径在1～ 5μm之间。 二、常用辅料 通常可分为以下3类。 (1)天然材料 在体内可生物降解、生物吸收，如明胶、蛋白质、淀粉、磷脂、胆固醇等。 (2)半合成材料 在体内不可生物降解，如甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素盐、羟丙甲纤维素、邻 苯二甲酸乙酸纤维索等。 (3)合成材料 分为在体内可生物降解与不可生物降解两类。可生物降解材料应用较广的如聚乳酸、聚 氨基酸、聚羟基丁酸酯、乙交酯-丙交酯共聚物、聚氰基丙烯酸烷酯等。不可生物降解的材料如聚酰胺、聚乙烯 醇、聚丙烯酸树脂等。 此外，在制备微囊、微球、脂质体时，可加入润湿剂、乳化剂、抗氧剂或表面活性剂等。欲改变脂质体表面电荷性质，常用十八胺、磷脂酸等。 三、生产过程与贮藏期间控制质量应检查的项目 1．有害有机溶剂的限度检查 在生产过程中引入有害有机溶剂时，应照有机溶剂残留量测定法(附录Ⅷ P)测定。凡未规定限度者，还 应制定有害有机溶剂残留量的测定方法与限度。 2．形态、粒径及其分布的检查 (1)形态观察 微囊、微球与脂质体可采用光学显微镜观察，粒径小于2μm的须用扫描或透射电子显微 镜观察，均应提供照片。 (2)粒径及其分布 应提供粒径的平均值及其分布的数据或图形。测定粒径有多种方法，如光学显微镜 法、电感应法、光感应法或激光衍射法等。测定不少于500个的粒径，由下式求得算术平均径dav： dav＝∑(nd)/∑n=(n1d1十n2d2十…十nndn)/(n1十n2十…十nn) 式中n1，n2…nn为具有粒径d1，d2…dn的粒子数。 微囊、微球与脂质体的粒径分布数据，常用各粒径范围内的粒子数量(个)或所占比例(％)表示；有时也 可用跨距表示，跨距愈小分布愈窄，即粒子大小愈均匀。 跨距＝(D90—D10)/D50 式中D10、D50、D90分别指有10％、50％、90％的粒子其粒径均小于该值所示的粒径。 如需作图，将所测得的粒径分布数据，以粒径为横坐标，以频率[每一粒径范围的粒子个数除以粒子总数 所得的比例(％)]为纵坐标，即得粒径分布直方图；以各粒径范围的频率对各粒径范围的平均值可作粒径分 布曲线。 3．载药量或包封率的检查 微囊、微球与脂质体必须提供载药量或包封率的数据。 载药量是指微囊、微球与脂质体中所含药物的量％(g/g)，即 微囊、微球与脂质体中所含药物重 载药量＝———————————————×100％ 微囊、微球与脂质体的总重 若得到的是分散在液体介质中的微囊、微球与脂质体，应通过适当方法(如凝胶柱色谱法、离心法或透析 法)进行分离后测定，按下式计算包封率。 系统中的总药量-液体介质中未包封的药量 包封率＝———————————————————×100％ 系统中的总药量 包封率不得小于80％。 4．突释效应或渗漏率的检查 在体外释放试验时，微囊、微球与脂质表面吸附的药物会快速释放，称为突释效应。开始0.5小时内的释 放量要求低于40％。 若微囊、微球与脂质体产品分散在液体介质中贮藏，应检查渗漏率，可由下式计算。 产品在贮藏一定时间后渗漏到介质中的药量 渗漏率＝———————————————————×100％ 产品在贮藏前包封的药量 5．微囊、微球与脂质体制剂应符合有关制剂通则的规定 微囊、微球与脂质体制剂，除应符合本指导原则的要求外，还应分别符合有关制剂通则(如片剂、胶囊剂、 注射剂、眼用制剂、鼻用制剂、透皮贴剂、气雾剂等)的规定。 若微囊、微球与脂质体制成缓释、控释制剂，则应符合缓释、控释制剂指导原则的要求。 6．靶向制剂评价 靶向制剂应提供靶向性的数据，如药物体内分布数据及体内分布动力学数据等。