药典标准起草与复核工作流程及应报资料.doc

附件2. 药典辅料标准工作指导原则 一、药用辅料标准起草及复核的技术要求 制定药用辅料标准时，既应综合考虑不同生产工艺产品的共性问题，又应考虑各种生产工艺产品的特殊性问题，还应考虑药用辅料在贮存、流通和使用过程中的降解和微生物污染等问题，应尽可能采用国外通用药典较先进的技术方法，结合国内药用辅料生产实际情况，实事求是地反映我国药用辅料生产现状，同时，在通过严格的方法学验证前提下，及时收载我国自己研究的检测技术方法。 标准的复核工作是对起草的标准从方法学的科学性、严谨性、合理性、可操作性和标准的通用性等方面进行验证，以实验为手段对标准进行全面复核。 1、标准的增修订应遵循以下原则： (1) 参考美欧日药典，增补药典辅料品种的规格，完善质量标准； (2) 参考美欧日药典，对比国内情况，对新增品种进行起草，保证标准的可行性。 (3) 应结合生产工艺，在质量标准制定中可增加制法项。如果能明确工艺，应针对工艺可能引入的杂质进行分析，必要时增加检查项目，对有毒有害杂质应制订严格的控制方法。 (4) 参考《药用辅料性能指标研究指导原则（草案）》，增订和修订相关功能性检查项目。 2、标准的起草、编写原则以及文字表达、计量单位、符号和数值以及检测方法中的注意事项均应参照《国家药品标准工作手册》中正文各论编写细则、现版药典及其附录、辅料标准编写细则（草案）进行。 3、在辅料质量标准起草过程中，检测方法尽量采用药典通用方法，若非药典方法应考虑所用仪器的适用性；所用对照品应考虑来源问题；标准中用到的试药、试液应尽量采用药典附录收载的试药和试液。 4、标准起草说明的编写应参照《国家药品标准工作手册》中起草说明编写细则进行，另要求提供制定标准的参考依据，并应如实记录样品收集、方法学验证、参考标准等信息。如果参考国外药典等其他标准制定标准，应采用列表的方式对标准项目进行比较，明确标准中限度值确定的依据。 5、标准的实验工作应参照《中国药品检验标准操作规范》进行。 6、实验方法的建立均须进行方法学验证。 7、有多家企业生产的品种，起草单位和复核单位应尽可能考察不同厂家的产品，以确保标准的通用性。起草说明和复核意见中应附样品来源情况。 8、对一些收集不到样品，或样品代表性不足、工艺路线不清楚的品种，可尝试参考国外药典标准等其他产品标准起草相关辅料标准草案。在此种情况下，标准草案应遵循“就高不就低”的原则，经公示征求意见后，再结合各方面反馈意见，综合考虑确定最终的质量标准。 9、新增对照物质的标准，起草单位要负责提供实物对照或协助中检所解决好对照物质的供应，否则，该项标准不考虑增订。 10、复核单位不仅关注标准所用方法的重现性，还应对检测项目的合理性等提出审核意见，如有增补项目，应进行方法学验证。必要时收集样品进行复核。 11、 复核单位根据试验对起草标准做出的修改应有说明，对方法的修订要提供修订依据、方法来源、方法学验证数据（包含图谱）以及用修订方法检验药用辅料（多家企业）的数据，还应与国外药典本项目比较。 12、复核结果应列出标准中各项指标的检验数据、图谱，对实验中出现的现象应进行真实、详细的描述，如发现起草标准有异议处，亦应指出。 13、上报的送审稿必须同时上报标准起草说明，由负责品种标准起草的单位汇总复核意见后一并上报药典会（要求书面文稿和电子文本同时报送）。具体详见资料要求。 二、起草与复核工作流程及上报资料要求 （一）起草工作要求 1、起草单位应严格按照相关的技术要求(参照《国家药品标准工作手册)，对标准中的项目逐一进行研究，完成起草工作。 2、形成供复核用资料，将资料及其电子文本转交复核单位，同时抄送国家药典委员会（仅请复核公文），供复核用资料由下述内容组成。 (1) 请复核公文。 (2) 标准初稿。 (3) 起草说明(项目和方法确定依据及相应的验证试验结果、相应的图谱或彩色照片)。 (4) 复核用供试品的检验数据。 (5) 复核用供试品（对于生产企业较多的样品，起草单位应向复核单位提供部分起草用样品及未经试验的样品）。 (6) 涉及新增标准物质时，由起草单位同时落实标准物质原料的候选物，进行初步标化，并暂时使用初步标化的量值。初步标化完成后，标化报告等相应资料及标准物质原料的候选物送中检所，由中检所最终完成标准物质的建立，相应费用由中检所承担。 (7) 复核用对照品 (如是中检所能提供的对照品，由复核所自行购买，如是新增对照品，已在中检所备案而中检所未能提供的，由起草单位提供给复核所) 。 （二）复核工作要求 3、复核单位首先应审核起草单位提供的资料是否符合要求，确认资料完整后安排复核工作，否则应向起草单位提出补充资料的要求。 4、复核工作重点关注：①项目设置的完整性；②项目增、修订的必要性；③限度的合理性；④方法的可操作性，并根据复核结果对初稿中各项内容提出同意或修订的意见。 5、形成复核资料，将资料及其电子文本转交起草单位，同时抄送国家药典委员会（仅复核结果回复公文），复核资料由下述内容组成。 (1) 复核结果回复公文。 (2) 标准(或项目)修订稿。 (3) 修订说明，复核单位对标准初稿做出的修订应有详尽的说明，并提供依据、相关数据、实验验证方法和结果、色谱图或光谱图或其它图谱或彩色照片。 (4) 复核供试品的检验数据。 （三）汇总及上报工作要求 6、起草单位应认真研究复核单位的意见，逐条提出回复意见或进行补充研究，无论结论是否采纳复核单位意见，均要求正式行文答复复核单位，并报药典会（仅答复公文），必要时再次进行复核。有较大分歧的由药典会安排第三方药检所进行再复核，复核单位的再审或再复核要求同上。 7、起草单位汇总资料，形成药典标准起草资料，要求规范齐全，一式两份(文本形式)，并同时以光盘或电子邮件形式报送电子版的申报资料(包括色谱图、光谱图和彩色照片等)。起草资料由下述内容组成： (1) 起草单位完成起草工作报送药典会的公文。 (2) 综述[包括国内外标准对比表、任务情况、生产企业情况及样品情况(列表说明)、有关文献资料及起草复核过程]。 (3) 标准草案(包括电子文本的标准草案)。 (4) 标准草案的英文稿。 (5) 标准草案的起草说明(附后)。 (6) 光盘或发送电子邮件。 8、结合起草工作，同步进行标准草案的注释工作。 9. 标准草案的电子版格式(word文档)要求 (1)标题为四号黑体； (2)英文名和汉语拼音名为小四号Times New Roman； (3)正文文字为五号宋体，数字和英文为五号Times New Roman； (4)段落的行间距为1.2倍行距； (5)标准项目使用【 】，字体为黑体。 三、药用辅料标准编写细则 1. 名称（包括中文名、汉语拼音与英文名）：辅料的名称应采用INN名或中国药品通用名称。英文名采用国际非专利名或其他国家药典的通用名。 2. 结构式：有结构式者必须列出明确的结构式，有些高分子物质如聚合物如无明确的结构式，则应列出单体的排列顺序及比例。 3. 分子式/经验式：对于有明确分子式的，应列出其分子式，若不能描述者，应列出其经验式。 4. 分子量：应根据2011年IUPAC制定的原子量计算分子量，当该物质为大分子化合物或聚合物式，应给出分子量范围。 5. CAS号：即美国化学文摘（CA）索引号，可从CA上检索相关化合物的合成路线、制备方法、毒理、药理、药效等相关的文献及数据，以便确认某化合物的理化性质及相关的功效。 6. 来源与制法：辅料的质量标准与其来源和制法息息相关，在国家局未对辅料实行审批管理时，其来源和制法是保证质量标准适用性的重要项目，建议明确辅料的来源和制法，特别是动物源性的辅料。 7. 性状：性状项下记述辅料的外观、臭、味和一般稳定情况，溶解度，以及物理常数（相对密度、馏程、熔点、凝点、比旋度或旋光度、粘度、吸光系数、酸值、皂化值、羟值及碘值）等。 8. 鉴别：鉴别试验是指用理化方法或生物学方法来证明已知药品的真实性。常用的方法有：测定生成物的熔点，呈色、沉淀或其他化学反应，色谱法，紫外吸收光谱特性，红外光谱特性，以及常见盐基或酸根的一般鉴别试验等。 9．检查： 检查项下规定的各种杂质检查项目，系指该辅料在按既定工艺进行生产和正常贮藏过程中可能含有或产生并需要控制的杂质。主要包括理化性质的检查、生物安全性的检查及功能性检查。检查内容归纳为：有效性试验、酸碱度、溶液的澄清度与颜色、无机阴离子、有关物质、干燥失重或水份、炽灼残渣、金属离子或重金属、硒或砷盐、安全性检查及功能性试验等十一大类。 9.1 有效性检查 9.1 .1 粒径 不同粒径的辅料适宜的工艺是不同的，对按粒径进行分级的辅料进行粒径检查。 9.1.2 结晶性 用以检查是否为晶体 9.1.3 晶型度 辅料中存在同质异晶现象，可用X-射线衍射仪、红外或熔点等检测手段。 9.1.4锥入度 如用作软膏基质的黄凡士林项下规定的物理性能要求。 9.1.5 特性黏数或平均分子量 均为反映高分子聚合物物理性能的主要指标。 9.1.6 含氟量和氟 用于控制有机氟化物中的含氟量，也可作为杂质检查。 9.1.7 含氯量 测定含氯化合物中的含氯量为内容。 9.1.8 含氮量 用于含氮有机辅料或蛋白质类生化辅料，作为含量测定的补充。 9.1.9 吸光度或杂质吸光度 用指定浓度的供试品溶液在最大吸收波长处的吸光度，作类似于含量测定的质量控制。 9.2 酸度、碱度或酸碱度 纯净的辅料，在加水溶解或制成过饱和的混悬液后，其水溶液的pH值应较为恒定；如pH的测定值有较大的偏离时，即显示其受有酸、碱物质的污染，或有水解现象产生；尤其是盐类物质，如在成盐工艺中的酸碱配比不当，将严重影响其成品的酸碱度，并进而影响其制剂的质量。因此，对于辅料，重点是盐类、酯类、酰胺类，或在最后生产工艺中经酸或碱处理的辅料，对其进行酸碱度检查，是保证该类辅料质量的一项措施。 9.3 溶液的澄清度与颜色 利用物质在特定溶剂中的溶解性能，及其溶液对可见光波的吸收情况，可作为辅料的纯度检查之一，以控制微量不溶性杂质和呈色的物质。 9.4 无机阴离子 辅料中其他无机阴离子的混入，大多来自原材料和生产工艺，少数为其降解产物。除氯化物和硫酸盐作为信号杂质存在而进行一般检查外，对其他无机阴离子的检查，要根据各自的情况，有选择地加以制订；操作方法要简易，结果判断要明确，如能采用与对照比较并有数量要求则更好。 9.5 有机杂质与有关物质 主要根据每一辅料的各自来源、生产工艺（如生产用的中间体、工艺中的副产物和残留有机溶剂等）和贮藏过程（如降解产物）中可能引入的杂质，而加制订。其中有些是严重影响用药安全的杂质，应严格控制其杂质限量。 9.6 干燥失重和水分 “干燥失重”系指按照附录方法，在规定的条件下，测定辅料中所含能被驱去的挥发性物质，既包括水，也包括其他挥发性物质。“水分”，则系指用附录方法（主要是第一法）测得辅料中的吸附水和结晶水的总和，但不包括其他挥发性物质。 对于某些无机辅料，往往采用“炽灼失重”。 9.7 炽灼残渣 根据附录方法，药典中的炽灼残渣系指硫酸化灰分，以转化成硫酸盐的重量计算，用以考查有机辅料中混入的各种无机杂质，一般规定的限量为0.1%；这样小量的杂质，一般不易用色谱法检测、或从含量测定的结果中反映出来，因而用炽灼残渣来控制各种无机杂质，是一种简便的方法，属于纯度检查。 9.8 金属离子与重金属 辅料中对某单一金属离子的检查，不同于重金属检查，是有其针对性的；除碱金属和碱土金属的检查主要用于无机辅料外，铜、锌、镍、铅或铁盐的检查用于有机辅料，大多系因原料中混入，或生产工艺中曾接触过而可能残留的品种；其中钡盐的存在，曾导致严重的医疗事故；而铁盐的存在，则可能加速辅料的氧化、降解；因此，必须根据所用原材料和生产工艺，制订检查的内容和要求。 9.9 硒或砷盐 硒和砷均为毒性杂质