细胞信号通路与癌症发生文档.doc

这是一篇发表在《生命奥秘》2009年12-13期合刊上的文章，它生动通俗地介绍了细胞信号通路与癌症发生的关系，对于理解分子靶向治疗药物的作用机制及研究方向有很大帮助，非常值得一读。 推荐人 陈振东 细胞信号通路与癌症发生 一 背景知识 核心提示：在各种疾病中，癌症可谓是“头号杀手”。美国国立癌症研究院（NCI）根据历年统计数据，估计2008年全美新增癌症患者140多万，全年因癌症而死亡的人数超过57万人。卫生部肿瘤防治办公室提供的数据显示，我国每年癌症新发病例220万，因癌症而死亡的人数为160万。我国的癌症发病、死亡和现患水平均居世界较高水平，并呈逐年上升的态势，癌症防治任务异常艰巨，新型疗法的开发与新型药物的研发工作刻不容缓。 1 肿瘤与癌症 肿瘤（tumor）是指在各种致瘤因素作用下，机体局部组织的细胞在基因水平上无法调控自身的生长过程，导致单克隆性异常增生而形成的新生物。这种新生物常形成局部肿块，因而得名。根据肿瘤的生长特性及其对机体的危害程度，一般分为良性肿瘤和恶性肿瘤两大类。这种分类对于肿瘤的诊断、治疗以及预测疾病的发展情况都具有十分重要的意义。 恶性肿瘤也称作癌症（cancer）。它是一类由生长失控的异常细胞侵害正常组织器官所引起的疾病的统称。癌细胞通过血液和淋巴系统入侵机体的其它部位，从原发的部位到其它器官形成新的肿瘤的过程被称为癌症转移（metastasis）。生物体的所有组织和部位都会发生癌变，目前已知的癌症种类超过100多种。大多数癌症以最初产生癌细胞的器官而得名，如直肠癌、肺癌等；也有以癌细胞的细胞类型而命名的，如位于皮肤基底层的癌细胞被称为皮肤基底细胞癌（basal cell carcinoma）。根据癌细胞的特点和来源，癌症主要分为五大类（表1）。   癌症病变的基本单位是癌细胞。通常情况下，细胞的分裂增殖和生长受到严格调控。以人为例，人体细胞损伤或衰老死亡后就会被新生细胞取代，以维持正常的机体功能。绝大部分人体细胞都可以增殖，但这种增殖是有限度的。在某些外界和体内的因素作用下，一些细胞的遗传物质发生了改变，从而导致细胞增殖过程失控，这些细胞就成为了癌细胞（图1）。癌细胞无止境地增殖，大量消耗患者体内的营养物质。同时，癌细胞还能释放出多种毒素，使人体产生一系列症状。如果未能及时发现与治疗，它就会转移至全身各处生长繁殖，导致人体消瘦、无力、贫血、食欲不振、发热及内脏器功能受损，最终导致死亡。 2 癌基因与抑癌基因  上个世纪七十年代以来，随着分子生物学技术的不断发展，癌症的研究步入了基因水平。人们发现，基因突变与癌症发生息息相关。1976年，J. M. Bishop和H. E. Varmus发现宿主细胞基因组内含有与鸟类Rous肉瘤病毒高度同源的src基因，并首次提出细胞癌基因（cellular oncogene, c-onc）的概念[1]，从而分享了1989年的诺贝尔生理医学奖。 顾名思义，癌基因（oncogene）就是指一类会引起细胞癌变的基因。其实，体内的癌基因有其正常的生物学功能，它的蛋白质产物参与细胞正常的生长、分化和增殖。只有当细胞的癌基因被不适当地激活后，才会在没有接收到生长信号的情况下仍然不断地促使细胞生长或使细胞免于凋亡，最后导致细胞癌变（图2）。   迄今为止，人们已经发现了近百种癌基因。此外，多种癌基因在进化上相当保守，如癌基因ras在酵母、果蝇、小鼠和人的正常基因组均有存在，这也是癌基因具有正常功能的一个有力佐证。  抑癌基因（anti-oncogene）又称肿瘤抑制基因（tumor suppressor gene），是指能够抑制细胞癌基因活性的一类基因，其功能是抑制细胞周期，阻止细胞数目增多以及促进细胞凋亡。1987年G. Klein提出肿瘤抑制基因这个概念，使得肿瘤生物学的研究又向前跨进了一步[2]。目前共发现十多种抑癌基因，p53基因是于1979年发现的第一个肿瘤抑制基因[3]。起初，它被认为是一种癌基因，因为它能加快细胞分裂的周期；以后的研究发现只有在p53基因失活或突变时才会导致细胞癌变，才认识到它是一个肿瘤抑制基因。 3 细胞信号转导 信号通路（signal pathway）的提出最早可以追溯到1972年，不过那时被称为信号转换（signal transmission）。1980年，M. Rodbell在一篇综述中提到信号转导（signal transduction），此后这个概念就被广泛使用了[4]。信号通路是指能将细胞外的分子信号经细胞膜传入细胞内发挥效应的一系列酶促反应通路。这些细胞外的分子信号（称为配体，ligand）包括激素、生长因子、细胞因子、神经递质以及其它小分子化合物等。当配体特异性地结合到细胞膜或细胞内的受体（receptor）后，在细胞内的信号又是如何传递的呢？ 细胞内各种不同的生化反应途径都是由一系列不同的蛋白组成的，执行着不同的生理生化功能。各个信号通路中上游蛋白对下游蛋白活性的调节（包括激活或抑制作用）主要是通过添加或去除磷酸基团，从而改变下游蛋白的立体构象完成的。所以，构成信号通路的主要成员是蛋白激酶和磷酸酶，它们能够快速改变和恢复下游蛋白的构象。从细胞受体接收外界信号到最后做出综合性应答，不仅是一个信号转导过程，更重要的是将外界信号进行逐步放大的过程。受体蛋白将细胞外信号转变为细胞内信号，经信号级联放大、分散和调节，最终产生一系列综合性的细胞应答，包括下游基因表达的调节、细胞内酶活性的变化、细胞骨架构型和DNA合成的改变等（如图3）。这些变化并非都是由一种信号引起的，也可以通过几种信号的不同组合产生不同的反应。    原文检索： 1. http://www.cancer.gov/cancertopics/what-is-cancer  2. http://en.wikipedia.org/wiki/Signal_transduction 二 癌症发生中的关键信号通路 导读：信号传递过程是细胞对外界刺激产生反应并最终引发特异性生物学效应的有效方式。几十年的基础研究正在逐渐阐明癌症发生、生长和转移过程中的关键信号通路，同时针对信号通路的药物筛选也令治愈癌症成为可能。2008年10月份《癌细胞》（Cancer Cell）杂志刊登了Mignon L. Loh博士领导的研究小组的成果，他们以白血病JMML为研究对象，通过流式细胞仪技术在单细胞水平上发现了JAK-STAT5信号通路才是癌细胞形成和生长的关键信号。这项成果为研究癌症的形成机制带来了新的思路，而未来采用单细胞检测癌症的技术也为癌症的诊断和治疗带来契机。接下来，我们将逐一介绍包括JAK-STAT信号在内的癌症发生过程中的几大主要信号通路。 1 JAK-STAT信号通路 1) JAK与STAT蛋白 JAK-STAT信号通路是近年来发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。与其它信号通路相比，这条信号通路的传递过程相对简单，它主要由三个成分组成，即酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT。 (1) 酪氨酸激酶相关受体（tyrosine kinase associated receptor） 7）、GM-CSF（粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子）、GH（生长激素）、EGF（表皮生长因子）、PDGF~7（IL-2~许多细胞因子和生长因子通过JAK-STAT信号通路来传导信号，这包括白介素2 （血小板衍生因子）以及IFN（干扰素）等等。这些细胞因子和生长因子在细胞膜上有相应的受体。这些受体的共同特点是受体本身不具有激酶活性，但胞内段具有酪氨酸激酶JAK的结合位点。受体与配体结合后，通过与之相结合的JAK的活化，来磷酸化各种靶蛋白的酪氨酸残基以实现信号从胞外到胞内的转递。 (2) 酪氨酸激酶JAK（Janus kinase） 很多酪氨酸激酶都是细胞膜受体，它们统称为酪氨酸激酶受体（receptor tyrosine kinase, RTK），而JAK却是一类非跨膜型的酪氨酸激酶。JAK是英文Janus kinase的缩写，Janus在罗马神话中是掌管开始和终结的两面神。之所以称为两面神激酶，是因为JAK既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体，又能磷酸化多个含特定SH2结构域的信号分子。JAK蛋白家族共包括4个成员：JAK1、JAK2、JAK3以及Tyk2，它们在结构上有7个JAK同源结构域（JAK homology domain, JH），其中JH1结构域为激酶区、JH2结构域是“假”激酶区、JH6和JH7是受体结合区域（如图4）。 (3) 转录因子STAT（signal transducer and activator of transcription）  STAT被称为“信号转导子和转录激活子”。顾名思义，STAT在信号转导和转录激活上发挥了关键性的作用。目前已发现STAT家族的六个成员，即STAT1-STAT6。STAT蛋白在结构上可分为以下几个功能区段：N-端保守序列、DNA结合区、SH3结构域、SH2结构域及C-端的转录激活区。其中，序列上最保守和功能上最重要的区段是SH2结构域，它具有与酪氨酸激酶Src的SH2结构域完全相同的核心序列“GTFLLRFSS”。 2) JAK-STAT信号通路  与其它信号通路相比，JAK-STAT信号通路的传递过程相对简单。信号传递过程如下：细胞因子与相应的受体结合后引起受体分子的二聚化，这使得与受体偶联的JAK激酶相互接近并通过交互的酪氨酸磷酸化作用而活化。JAK激活后催化受体上的酪氨酸残基发生磷酸化修饰，继而这些磷酸化的酪氨酸位点与周围的氨基酸序列形成“停泊位点”（docking site），同时含有SH2结构域的STAT蛋白被招募到这个“停泊位点”。最后，激酶JAK催化结合在受体上的STAT蛋白发生磷酸化修饰，活化的STAT蛋白以二聚体的形式进入细胞核内与靶基因结合，调控基因的转录（如图5）。值得一提的是，一种JAK激酶可以参与多种细胞因子的信号转导过程，一种细胞因子的信号通路也可以激活多个JAK激酶，但细胞因子对激活的STAT分子却具有一定的选择性。例如IL-4激活STAT6，而IL-12却特异性激活STAT4。 3) JAK-STAT信号通路与白血病  JAK-STAT信号通路功能广泛，目前许多研究都集中于免疫反应与免疫调控。结合最新一期《癌细胞》（Cancer Cell）杂志刊登有关STAT5信号与白血病JMML的关系，下面我们将着重介绍JAK-STAT信号通路与白血病的发病机制。 白血病是造血组织的恶性疾病，又称“血癌”，是我国最常见的恶性肿瘤之一。该病居年轻人所患恶性疾病中的首位。与正常的造血细胞相比，白血病细胞表现出截然相反的生物学特性。正常造血细胞在细胞因子的作用下不断分化成熟，而白血病细胞则表现为分化过程受阻，进而无限制地增殖，这提示细胞内信号通路的异常在白血病形成中起着重要的作用。很多研究成果都表明，JAK-STAT通路的异常激活在白血病的病理机制中占据着重要的地位。 在白血病细胞中普遍存在着JAK-STAT信号通路的持续激活，因此，STAT蛋白也就成为重点检测的指标之一。STAT分子的过量表达往往出现在很多恶性增殖性疾病中，而造血系统的肿瘤（包括白血病和淋巴瘤）中STAT家族被活化的种类最多，例如STAT1、STAT3和STAT5就是白血病中最常见的持续激活的信号蛋白。不同类型的白血病细胞可以表现为一种或多种STAT蛋白的异常激活，例如在淋巴细胞白血病和单核粒细胞白血病中，常见的是STAT5的持续激活；而骨髓系白血病细胞则以STAT3持续激活为主。 激酶JAK对整个信号通路激活起着关键作用。迄今，我们已经在人体白血病细胞中