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瑞芬太尼引起痛觉过敏的研究进展 雷洪伊 徐世元 南方医科大学珠江医院麻醉科 广州 （510282） 瑞芬太尼是新型超短效的μ-阿片受体激动剂，1996年由美国FDA批准用于临床。其起效快，其消除半衰期短，具着独特的药理学特性，其化学结构中含有甲酯键，通过血浆和组织中非特异性酯酶代谢，不依赖于肝肾代谢，用于老年人和肝肾功能不良的病人无需担心苏醒延迟，为较理想的阿片类药物，在阿片类药物发展史上具有里程碑意义。与其他阿片类药物不同，瑞芬太尼具有恒定的时量半衰期即使长时间持续输注也无蓄积现象，停药后很快代谢，提高静脉麻醉的可控性，因而被广泛的应用于各种病人的全身麻醉、术后镇痛和分娩镇痛中。被誉为21世纪的阿片类镇痛药[1]。 上世纪70年代研究者在动物实验发现阿片类药物在治疗疼痛时也引起痛觉敏感性增加，增加先前的疼痛强度，即阿片药物引起的痛觉过敏（opioid-induce hyperalgesia OIH）[2]。随后的临床病例和实验研究也得出类似的结果。近年来随着瑞芬太尼在临床上的广泛应用，发现持续输注瑞芬太尼后可出现痛觉过敏。OIH的产生与阿片类药物的药代动力学特点关系密切，瑞芬太尼起效迅速，镇痛作用消退也快，其产生较强的术后痛觉过敏。瑞芬太尼引起的痛觉过敏正逐渐引起研究者的关注，本文论述其研究现状。 1. OIH与阿片药物耐受 耐药性和OIH是两种不同的药理学现象，阿片类药物耐受是指药物的治疗效果降低，需要增加药物剂量才能保持镇痛效果。在药理学上，耐受是指药物的效能降低，伴随剂量-效应曲线的右移。而痛觉过敏则是增加痛觉敏化效应，使痛觉敏感性增加，强化伤害性刺激感受。剂量-效应曲线右移（见图一）[3]。二者具有不同的机制，耐受是指阿片介导的抗伤害性感受通路的脱敏，而OIH是指促伤害性感受通路的敏化。增加阿片类药物的剂量可有效改善耐受，而大剂量的阿片类药物会更加重OIH，加剧停药后的痛觉过敏。 图一、AC曲线右移，为耐受表现。AB曲线下移，痛觉过敏表现。 虽然动物实验可以通过测定痛敏现象和抗伤害感受来区分阿片类药物耐受和OIH现象，但是临床实践中，鉴于伦理道德问题很难区分这两种现象。这两种现象可同时存在，且二者具有一些相同的分子机制，且相互协同，阿片药物耐受更易出现OIH，发生OIH时传入神经纤维的敏化同样促使药物的疗效降低，加速痛觉耐受的形成。 2．瑞芬太尼诱发痛觉过敏的证据 2.1 人类志愿者研究 目前对瑞芬太尼引起痛觉过敏的研究多集中在人类研究中，志愿者可排除其他干扰因素，在人类研究中广泛采用。持续输注瑞芬太尼30~90分钟后，可加重已有的机械性痛觉过敏，出现痛觉过敏的皮肤面积增加1.4-2.2倍，而且和瑞芬太尼的用量相关。Angst[4]研究发现输注瑞芬太尼90分钟后的30分钟内，原来存在的皮肤机械性痛觉过敏区域明显扩大。Hodd等[5]的实验表明在输注瑞芬太尼后的4小时内，由辣椒辣素所造成的痛觉过敏区域也明显扩大，第二天恢复正常。对志愿者的研究结果表明瑞芬太尼输注后引起痛觉敏感性增高，使痛觉过敏区域加大，且痛觉过敏强度和输注时间及剂量相关。 2.2 临床研究 Guignard等[6]对行结肠手术病人研究中发现分别以0.1μg.min-1.kg-1和0.3μg.min-1.kg-1速度输注瑞芬太尼260min后出现痛觉过敏，且大剂量瑞芬太尼组术后阿片类镇痛药物用量较小剂量增加85%，疼痛程度增加50%。Joly等[7]人发现类似的结果，大剂量瑞芬太尼增高术后伤口痛觉敏感性，术后吗啡用量增加。但Cortinez[8]却发现妇科手术中瑞芬太尼不引起术后疼痛增加，即使大剂量的瑞芬太尼也不增加术后疼痛，且术后镇痛药物用量也未增加。新近的研究心脏手术中0.3μg.min-1.kg-1速度持续输注瑞芬太尼，术后疼痛程度和镇痛药物用量无明显增加[9]。临床研究结果不尽相同，可能因手术类型不同，此外对于人类疼痛研究多采用VAS评分及术后病人自控镇痛阿片类药物用量等主观的评价方法，缺乏客观的评价指标，实验者的个体差异往往会影响研究结果。 研究发现[10]术中分别0.15mg/kg和 0.25 mg/kg吗啡术后镇痛效果相同，未减轻瑞芬太尼术后阿片镇痛药物的用量，且大剂量吗啡易出现呼吸抑制的并发症。预先注射芬太尼，不能减轻瑞芬太尼术后的痛觉过敏。OIH是否使阿片类镇痛药物更易出现耐受，效能降低，但目前还无直接的客观方法区分究竟是OIH还是阿片药物的快速耐受引起术后镇痛药物用量增加。这些问题均需进一步研究。 3．瑞芬太尼引起痛觉过敏的机制 OIH的机制包括蛋白激酶C、N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体通路的激活，阿片肽[胆囊收缩素（CCK），神经肽FF（NPFF）和痛敏肽（又称孤啡肽），强啡肽A（Dynorphin A）等]释放增加，细胞炎性因子（前列腺素，白介素-1和fractalkine）增多等。目前对于瑞芬太尼引起的痛觉过敏机制研究不多，主要集中在NMDA受体通路上。已有相当多的证据表明，谷氨酸通过NMDA受体发挥作用，参与了伤害性信息的传递以及痛觉过敏与异常性疼痛的触发机制。Hahnenkamp等[11]报道瑞芬太尼能直接激活人类NMDA受体并可刺激NMDA受体的不同亚型（NR1A/2A，NR1A/2B）之间发生结合。Zhao等[12]应用膜片钳技术测定培养脊髓背根神经元上NMDA受体电流，发现瑞芬太尼可激活该受体电流，这说明NMDA受体在阿片类药物诱发痛觉过敏的发生机制中起着重要作用。志愿者试验中发现NMDA受体拮抗剂氯胺酮抑制中枢敏感性并且防止了瑞芬太尼诱发痛觉过敏的发生，进一步证实了NMDA受体在OIH中所起的作用。 近来发现丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)路径参与痛觉通路和痛觉过敏的调节。MAPK属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族，能够将胞外刺激信号转导成胞内的转录和翻译后效应。MAPK家族包括胞外信号调节蛋白激酶(extracellular signal-regulated kinase, ERK)、p38MAPK（其命名缘于该物质克隆编码是由360个氨基酸组成的38KD蛋白）、c-Jun氨基末端激酶/应激激活蛋白激酶(JNK/SAPK)和ERK5。目前在疼痛领域对MAPK信号转导通路研究最多的是ERK通路，ERK能被膜去极化和Ca2+内流所激活, 能被其上游激酶[MEK 即MAPK/ERK激酶, 为MAPKK之一种] 所激活。ERK与G蛋白偶联，阿片受体可通过G蛋白受体使pERK增加，此作用可被特异性拮抗剂百日咳毒素（PTX）阻断[13]。活化的ERK可将胞浆的多种靶蛋白磷酸化，同时也转移至核内以调节转录因子的活性。此途径参与疼痛调节的机制可能在于其磷酸化的ERK可翻译后调节作用，通过直接或间接磷酸化一些关键结构如受体，离子通道，激酶而调节膜兴奋性和突触后可塑性变化。瑞芬太尼是超短效μ-阿片受体激动剂，通过激活阿片受体发挥其镇痛作用，也可能激活ERK路径诱发痛觉过敏，OIH和ERK路径的相关性值得进一步研究和探讨。 4．瑞芬太尼引起痛觉过敏的治疗 目前对于瑞芬太尼引起痛觉过敏的治疗研究最多的还是NMDA受体拮抗剂氯胺酮，许多临床研究和志愿者均发现小剂量的氯胺酮能抑制瑞芬太尼产生的痛觉过敏作用。联合应用NMDA受体拮抗剂S-氯胺酮可减少瑞芬太尼引起皮肤痛觉过敏的范围。Joly[7]等在对术后病人的研究中也支持这一结论，小剂量氯胺酮可预防大剂量瑞芬太尼引起的痛觉过敏，减少术后吗啡的用量。虽然氯胺酮等NMDA受体拮抗剂能够治疗OIH，但是由于兴奋性谷氨酸受体在体内广泛分布，阻断这类受体可能会产生许多神经系统不良反应，因此在手术麻醉期间也不能够常规使用氯胺酮来治疗OIH。 COX-2抑制剂已经被证实可以对抗中枢神经系统的NMDA受体的作用，并且可以减弱动物的阿片耐受。有研究表明[14]预先应用COX-2抑制剂帕瑞考昔40mg可增强瑞芬太尼镇痛强度，减轻输注后的痛觉过敏，而同时用药无此作用。这提示前列腺素对伤害性疼痛的敏化过程在病理性激活过程前发生。此外Koppert等[15]发现α2-受体激动剂（可乐定）可以减轻输注瑞芬太尼后的痛觉过敏，但未能阐述α2肾上腺素能受体激动剂减轻痛觉过敏的机制。 参考文献 1. Thompson JP, Rowbotham DJ: Remifentanil: An opioid for the 21st century. Br J Anaesth. 1996; 76:341–3. 2. Martin S. Angst, M.D., J. David Clark. Opioid-induced Hyperalgesia A Qualitative Systematic Review. Anesthesiology. 2006; 104:570–87. 3. Carroll IR, Angst MS, Clark JD. Management of perioperative pain in patients chronically consuming opioids. Reg Anesth Pain Med. 2004;29(6):576-91. 4. Angst MS, Koppert W, Pahl I, Clark DJ, Schmelz M: Short-term infusion of the mu-opioid agonist remifentanil in humans causes hyperalgesia during withdrawal. Pain. 2003; 106:49–57. 5. Hood DD, Curry R, Eisenach JC: Intravenous remifentanil produces withdrawal hyperalgesia in volunteers with capsaicin-induced hyperalgesia. Anesth Analg. 2003; 97:810–5. 6. Guignard B, Bossard AE, Coste C, Sessler DI, Lebrault C, Alfonsi P, Fletcher D, Chauvin M,: Acute opioid tolerance: Intraoperative remifentanil increases postoperative pain and morphine requirement. Anesthesiology. 2000; 93:409–17. 7. Joly V, Richebe P, Guignard B, et al. Remifentanil- induced postoperative hyperalgesia and its prevention with small-dose ketamine. Anesthesiology. 2005;103:147-155. 8. Cortinez LI, Brandes V, Munoz HR, Guerrero ME, Mur M: No clinical evidence of acute opioid tolerance after remifentanil-based anaesthesia. Br J Anaesth. 2001; 87:866–9. 9. Lahtinen P, Kokki H, Hynynen M. Remifentanil infusion does not induce opioid tolerance after cardiac surgery. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2008; 22(2): 225-9. 10. Fletcher D, Pinaud M, Scherpereel P,