NSAIDs相关胃肠损伤防治的研究进展.pdf

D O I:1 0.1 2 0 8 9/j c a.2 0 1 8.1 1.0 2 0作者单位:2 1 0 0 0 2 南京大学医学院附属金陵医院麻醉科通信作者:沈锦春,Em a i l:y y s h e n 0 2 0 31 6 3.c o m综述N S A I D s相关胃肠损伤防治的研究进展孙啸云 刘茹 徐建国 沈锦春 非 甾 体 类 抗 炎 药(n o n-s t e r o i d a la n t i-i n f l a mm a t o r yd r u g s,N S A I D s),分 为 非 选 择 性 的 非 甾 体 抗 炎 药(n o n s e l e c t i v e n o n s t e r o i d a l a n t i-i n f l a mm a t o r y d r u g s,n s-N S A I D s)和选择性环氧合酶-2(c y c l o o x y g e n a s e-2,C O X-2)抑制剂,是临床上广泛使用的一类药物。它们单独或与其他药物联用有多种临床适应证,包括非感染性发热、急慢性炎性关节炎、非关节软组织风湿症等1。N S A I D s主要通过阻抑C O X活性,引起前列腺素(p r o s t a g l a n d i n,P G)合成减少,从而发挥其解热、消炎、镇痛的作用。人体主要存在两种C O X,即C OX-1和C O X-2。C O X-1有保护胃黏膜的作用;C O X-2在炎症出现时活性增加,导致疼痛和炎症反应加重。传统的n s-N S A I D s因为同时抑制C OX-1和C O X-2,在消炎镇痛时易损伤胃肠道、抑制血小板等,然而选择性C O X-2抑制剂只针对性地抑制C O X-2,减少胃肠道损伤的发生。另外C O X家族的新成员C O X-3的存在已得到证实,C O X-3与C O X-1源于同一基因,区别在于C O X-3包含一个与C O X-1不同的内含子,C OX-3在某些肿瘤的发生发展及镇痛和炎症反应中发挥重要作用2。N S A I D s是导致药物相关不良反应的主要原因,尤其在老年患者和原有基础疾病的患者中3。N S A I D s相关不良反应包括胃肠损伤、心血管事件、肾功能改变、肝损伤和血小板抑制等。其中,较常见的不良反应是胃肠损伤,包括N S A I D s相关溃疡以及溃疡出血,严重者可威胁服药者的生命安全4。本文就N S A I D s相关胃肠损伤防治的研究进展作一综述。N S A I D s相关胃肠损伤的危险因素以及机制N S A I D s相关胃肠损伤包括胃肠道炎症、出血、溃疡以及穿孔等,一般的危险因素有高龄、溃疡家族病史、幽门螺旋杆菌感染、严重心血管疾病、还有应用大剂量N S A I D s、抗血小板药、糖皮质激素、抗抑郁药等5。N S A I D s引起的胃肠损伤风险与用药种类、剂量和疗程有关。C a s t e l l s a g u e等6的M e t a分 析 表 明,包 括 选 择 性C O X-2抑制剂在内的N S A I D s有不同的上消化道损伤风险,相对低风险的N S A I D s包括塞来昔布和醋氯芬酸,相对高风险的是吡罗昔康;与使用低-中剂量比较,每天使用高剂量的N S A I D s上消化道损伤的相对风险增加大约23倍;该研究还表明,上消化道损伤发生的风险性在用药初始最高,重复应用N S A I D s后,患者会出现不同程度的黏膜适应性,使黏膜损伤逐渐减轻,也就是说使用N S A I D s早期的风险性较高,而随疗程延长风险性降低。N S A I D s主要通过抑制胃黏膜的C O X活性(主要C O X-1)引起P G合成减少,黏液和碳酸氢盐分泌减少,同时黏膜血流量减少,胃酸分泌增加,引起胃黏膜屏障的物理化学破坏等。H+通过受损的黏膜屏障反向扩散引起组织酸中毒,并增加药物吸收,加重毒副作用7。另有研究发现抑制P G合成也可导致白细胞(主要是中性粒细胞)黏附在微循环血管内皮上,造成内皮损伤8。N S A I D s引起小肠损伤的机制与胃损伤有很大差异。N S A I D s多呈弱酸性,其酸性部分直接损伤小肠上皮细胞膜磷脂,紧接着造成细胞内线粒体损伤,解偶联线粒体氧化磷酸化,从而降低细胞内的三磷酸腺苷浓度;这种变化引起细胞完整性丧失,因为三磷酸腺苷依赖的肌动蛋白-肌球蛋白复合物管控着细胞间连接,因此可导致肠道通透性增加和随后的黏膜损伤9-1 0。细菌也在N S A I D s肠道损伤的发病机制中发挥重要作用。最近研究表明,无菌的大鼠或小鼠在给予N S A I D s时几乎没有肠道损伤,但植入革兰氏阴性菌后,对N S A I D s肠道损伤变得易感1 1。革兰阴性菌入侵黏膜层,导致T o l l样受体活性增加,发生炎症反应损伤小肠黏膜1 2。故抗生素尤其是针对革兰阴性菌的抗生素可减轻N S A I D s肠道损伤。细菌也可通过胆汁和肠肝循环引起肠损伤,可 导 致 次 级 胆 汁 酸 的 形 成 增 多,进 而 损 伤 小 肠 上皮1 3。此外,有研究表明,不进行肠肝循环的N S A I D s不会损伤肠道,可 能因 为进 行 肠 肝 循 环 会 导 致 复 发 性 肠 上 皮损伤8。N S A I D s相关胃肠损伤的预防预防N S A I D s相关胃肠损伤的常见措施包括综合评价患者的危险因素,严格掌握使用的适应证从而减少该类药的应用,减 低 剂 量 及 缩 短 使 用 时 间,选 择 不 良 反 应 小 的n s-N S A I D s或选择性C O X-2抑制剂,选择合适的给药途径。患者全身进行N S A I D s治疗时,也应预防胃肠损伤的发生,其中有效措施包括:治疗可改变的危险因素;联用H2受体阻断 药、米 索 前 列 醇、质 子 泵 抑 制 剂(p r o t o n p u m pi n h i b i t o r s,P P I s)及胃肠道保护药物。预防消化道损伤的发生,常见措施为联用抗酸药。如H2受体阻断药可抗胃酸分泌,包含1 4项试验的M e t a分析发现,法莫替丁等H2受体阻断药在高剂量时可以保护消化道,但在 常 规 剂 量 时,它 们 仅 降 低 了 十 二 指 肠 溃 疡 的 风5211临床麻醉学杂志2 0 1 8年1 1月第3 4卷第1 1期 JC l i nA n e s t h e s i o l,N o v e m b e r2 0 1 8,V o l.3 4,N o.1 1险1 4,因此推荐使用高剂量(2倍)的H2受体阻断药。既往认为P P I s在预防N S A I D s引起的胃肠道损伤中疗效优于H2受体阻断药,但最近有一项研究指出,在长期服用小剂量阿司匹林的胃肠道高危患者中,P P I s和H2受体阻断药在降低上消化道出血和溃疡风险方面具有相似的效果1 5。另有研究表明,米索前列醇可有效减少N S A I D s相关胃肠损伤的发生,米索前列醇在常规剂量下的疗效与P P I s类似,但优于H2受体阻断药1 6。然而因为米索前列醇的消化道不良反应(如恶心、腹痛)发生率高,耐受性差,患者无法长期使用。因此一般推荐低剂量,不良反应较少,但预防胃肠道损伤的作用也较弱。P P I s有强大持久的抑制胃酸分泌作用,可以有效降低应用N S A I D s患 者 的 上 消 化 道 溃 疡 及 其 并 发 症 的 发 生率1 7-1 8。故指南推荐N S A I D s与P P I s联用以减轻N S A I D s引起的相关胃肠损伤。然而最新研究表明,N S A I D s与P P I s联用会增加下消化道损伤的风险7。因为联用P P I s,所以上消化道黏膜损伤的发生逐年减少,而下消化道黏膜损伤持续增加1 9。另有研究表明,P P I s虽然耐受性好,但患者长期高剂量使用可发生骨质疏松与骨折,肠道感染,肺炎,低镁血症,缺铁性贫血,维生素B 1 2缺乏等不良反应2 0。选用高选择性C O X-2抑制剂减轻肌肉骨骼组织中的炎症,并通过保留C OX-1,降低了胃肠道黏膜损伤的发生率。选择 性C O X-2抑 制 剂 引 起 的 上 消 化 道 溃 疡 或 出 血 比n s-N S A I D s少,部分原因是它们不抑制血小板聚集,当与抗血栓剂量的阿司匹林联合给药时,选择性C OX-2抑制剂在上消化道溃疡或出血方面优于传统的N S A I D s8。对于极易发生消化道损伤的患者,可以选择联用选择性C OX-2抑制剂和P P I s2 1。然而,另有研究发现,抑制C O X-1或C OX-2都能损伤小肠黏膜,表明C OX-2可能是炎症反应恢复过程中的免疫调节者之一2 2。C O X-2表达在溃疡愈合及黏膜损伤修复过程中也起重要作用。黏膜保护剂如瑞巴派特(r e b a m i p i d e)可激活C O X,促进P G的释放,同时可清除自由基以及抑制炎性细胞因子。P G是保护胃黏膜免受损伤的上皮水平的关键介质之一,释放P G并随之进行黏膜保护的药物在理论上可以减轻N S A I D s相关胃肠道损伤。另有较早研究表明,瑞巴派特可改善双氯芬酸引起的小肠损伤1 1。最新的研究表明,瑞巴派特还可以通过调节肠道菌群来预防N S A I D s引起的小肠损伤2 3。预防N S A I D s相关胃肠损伤还可以改变给药途径,比如采用静脉注射、直肠给药或局部给药等方法。传统的口服给药具有使用方便、无创等优势,然而由于肝-肠“首关消除”以及一些药物可结合胃肠道受体,维持药效时间短,生物利用度不一,多次给药易产生血药浓度“峰谷”现象,且胃肠道不良反应严重。N S A I D s类药如氟比洛芬酯可以采用静脉注射或镇痛泵持续泵注等方式,可快速达到并维持适宜的血药浓度,避免直接刺激胃肠黏膜,以便术后疼痛管理2 4。直肠给药的3种传输途径都不经过胃肠道,药物免受酸、碱消化酶的破坏,同时减少了对胃肠道的刺激,提高了生物利用度。近年来,局部给药已成为临床的研究重点之一,多个疾病治 疗 指 南 推 荐 外 用N S A I D s治 疗 作 为 首 选。外 用N S A I D s通过皮肤直接渗透局部,降低了血中浓度,可明显减少不良反应,尤其是N S A I D s特有的胃肠道损伤,为临床用药提供了更好的选择2 5。N S A I D s相关胃肠损伤的治疗N S A I D s引起胃肠损伤后,首先应尽量停用N S A I D s以及其他胃肠毒性药物。当病情需要不能停用时,应换用选择性C O X-2抑制剂或不良反应小的n s-N S A I D s,同时进行抗溃疡治疗,促进溃疡愈合,如P P I s、H2受体阻断药,还有最近研究较多的益生菌、抗生素等。米索前列醇治疗N S A I D s溃疡疗效并不优于P P I s或H2受体阻断药,且腹痛、腹泻不良反应常见,故不推荐使用,对胃肠穿孔、溃疡等严重并发症应采用微创或手术治疗,本文不予赘述。选择性C O X-2抑制剂 对于消化系统低危者,可考虑使用n s-N S A I D s;而对于消化系统高危者,若需要长期服用,则应使用选择性C O X-2抑制剂7。虽然抑制C O X-1不是导致胃肠道损伤的唯一机制,但是选择性C O X-2抑制剂仍具有比n s-N S A I D s更高的安全性。有研究比较了N S A I D s联用P P I s和单用选择性C O X-2抑制剂的疗效,发现对于长期应用N S A I D s的中高危患者,选择性C OX-2抑制剂可明显减轻胃肠道损伤,同时也减少溃疡、出血、穿孔、梗阻等症状的发生2 6。P P I s N S A I D s相关溃疡患者,当病情需要不能停用N S A I D s时可联用P P I s促进溃疡愈合,因为P P I s具有强大的抗胃酸分泌作用,可用标准剂量或倍量每天分2次服用。然而近年来,越来越多的证据显示,P P I s可以通过改变肠道微生物群的组成,引起N S A I D s相关