巨噬细胞M1-M2极化的信号通路研究进展-阮静瑶.pdf

免疫学杂志2015年10月 第31卷第10期IMMUNOLOGICAL JOURNAL Vol.31No.10 Oct.2015巨噬细胞是一种多分化来源的细胞，血液中的单核细胞、骨髓CD34+/CD86+造血干细胞及胸腺内CD25+/CD44+/FcR+早期T淋巴细胞在适当因素的作用下皆可直接分化为巨噬细胞并分布于全身组织，包括肝kupffer细胞、脑小胶质细胞、肺泡巨噬细胞、腹腔巨噬细胞、脂肪组织巨噬细胞和破骨细胞等。其中，血液中的单核细胞穿出血管进入结缔组织并分化成巨噬细胞是最主要的途径。巨噬细胞是机体固有免疫系统的重要成分之一，具有吞噬、抗原提呈和分泌多种细胞因子的功能，在炎症、防御、修复、代谢等生理过程中发挥重要作用，同时也是机体维持自身稳定的关键因素。巨噬细胞具高度可塑性、局部组织功能特异性、炎症因子诱导下分化异常等特点。例如病原体入侵机体时，巨噬细胞被改变的机体微环境准确地极化成M1型，产生大量炎性因子，杀死入侵的生物体并激活适应性免疫。同时这些炎性因子又可诱导巨噬细胞凋亡或向M2型巨噬细胞极化，缓解炎症作用避免机体过度损伤，进而促进伤口愈合。目前研究较明确的是，在脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）的刺激下巨噬细胞可极化为经典活化巨噬细胞（Classically activated macrophage，CAMs or M1），而在白细胞介素4/13（interleukin 4/13）刺激下分化为替代性活化巨噬细胞（alternatively activated macrophage，AAMs or M2）1，其中M2极化类型又可分为M2a、M2b和M2c 3种亚型。这2种极化类型分别反映并调节Th1/Th2的免疫应答。M1型巨噬细胞表现出很强的促炎及抗原提呈能力，对病原体和肿瘤细胞发挥 综述 文章编号1000-8861（2015）10-0911-07；DOI10.13431/ki.immunol.j.20150192巨噬细胞 M1/M2 极化的信号通路研究进展阮静瑶，陈必成，张喜乐，张戎，黄欢捷*摘要巨噬细胞具高度可塑性、炎症因子诱导下分化异常等特点。在不同环境的刺激下巨噬细胞可极化为经典活化巨噬细胞（M1型巨噬细胞）和替代性活化巨噬细胞（M2型巨噬细胞），两者极化功能几乎相互拮抗。巨噬细胞的极化是一个多因子相互作用的复杂过程，受到多种信号分子及其通路的调控。本文将总结迄今为止研究较为成熟的JAK/STAT、PI3K/Akt、C-Jun N-terminalkinase（JNK）、Notch以及B7-H3/STAT3 5种信号通路。巨噬细胞是全身代谢、造血功能、血管生成、细胞凋亡以及肿瘤形成过程中的重要调节者，对巨噬细胞极化信号通路的研究可为巨噬细胞参与的相关疾病的治疗提供新的思路。关键词巨噬细胞极化；经典活化；替代性活化；信号通路中图分类号 R392.12文献标识码 AProgress in signaling pathways of macrophage M1/2 polarizationRUANJingyao1,CHENBicheng2,ZHANGXile1,ZHANGRong1,HUANGHuanjie2,*1.First Clinical Medical School,Wenzhou Medical University,Wenzhou 325000,China 2.Department of Surgery,First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University,Wenzhou 325000,China*Corresponding Author:HUANG Huanjie,E-mail:Abstract Plasticity and inflammatory factor-induced heterogeneity are main characteristics of macrophages.Thus,different environment-derived stimuli could induce the macrophage phenotypic polarization,such asclassically activated macrophage(M1)and alternatively activated macrophage(M2).And the functions of the twokinds of polarization states are almost antistatic on each other.Macrophage polarization is a complex process,inwhich more than one factor interact on each other and regulated by a variety of signal molecules and signalingpathways.Here in this review,we show five signaling pathways which have been studied maturely until now,such asJAK/STAT,PI3K/Akt,C-Jun N-terminal kinase(JNK),Notch and B7-H3/STAT3 signaling pathway.Macrophagesare the important regulators of the body metabolism,hematopoietic function,angiogenesis,apoptosis and the processof tumor formation.The review on signaling pathways of macrophage polarization may provide a new thought to treatmacrophage-associated illnesses.Key words Macrophage polarization;Classic activation;Substitutive activation;Signaling pathway作者单位：325000，温州医科大学第一临床医学院（阮静瑶，张喜乐，张 戎），附属第一医院外科（陈必成，黄欢捷）*通信作者：黄欢捷，E-mail：911免疫学杂志2015年10月 第31卷第10期IMMUNOLOGICAL JOURNAL Vol.31No.10 Oct.2015宿主免疫清除功能。而M2型巨噬细胞具有抗炎、促进伤口愈合和纤维化、修复组织以及促进肿瘤生长和浸润的作用。因此可知，巨噬细胞的2种极化类型功能迥异，甚至相互拮抗。巨噬细胞的极化是一个多因子相互作用的复杂过程，受到胞内多种信号分子及其通路的调控。现今研究较为成熟的通路有JAK/STAT信号通路、PI3K/Akt信号通路、C-Jun N-terminal kinase（JNK）信号通路、Notch信号通路，并且有研究表明B7-H3/STAT3信号通路可能参与M2型巨噬细胞的转化。1 M1极化状态的特征及其功能休眠状态的巨噬细胞（M0）可在IFN-、LPS的刺激下诱导极化为M1型巨噬细胞，分泌大量促炎因子，包括IL-1、IL-6、肿瘤坏死因子-（tumor necrosisfactor-，TNF-）、一氧化氮合酶（induced NOS，iNOS）等；同时能产生趋化因子，如单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）、CCL2-4CXCL8-11,通过趋化性吸引Th1细胞，促进强烈的Th1免疫反应。并且M1巨噬细胞可通过增加细胞表面MHC II和协同刺激因子CD80和CD86标记提升在细胞免疫反应中抗原的提呈能力2。M1型巨噬细胞的杀菌功能、促炎因子与调控因子的分泌功能和补体介导的吞噬功能显著上调，组成机体固有免疫系统的第一道防线，并能吞噬、消灭外来病原体和激活T细胞的适应性免疫反应。M1通常通过分泌活性氧和氮中间体来杀死癌细胞，以及分泌TNF-和IL-1招募细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic lymphocyte，CTL）来攻击癌细胞3。M1促炎能力过强会增强炎症反应并促进一些炎症性疾病的进展，如动脉粥样硬化、重症急性胰腺炎等。有研究表明，M1型巨噬细胞产生的大量促炎介质，加剧了肺损伤以及加快气道重构，促进哮喘的发展4。2 M2极化状态特征及其功能巨噬细胞在IL-4或IL-13的诱导下极化为M2a；在免疫复合物的诱导下极化为M2b；在抗炎细胞因子IL-10的诱导下极化为M2c。M2巨噬细胞可大 量 释 放 血 管 内 皮 细 胞 生 长 因 子（vascularendothelial cell growth factor，VEGF）、精 氨酸 酶-1（Arginase-1，Arg-1）、血小板源生长因子（plateletderived growth factor，PDGF）、转 化 生 长 因 子-（transforming growth factor,TGF-）和IL-10等细胞因子。M2型巨噬细胞在血管生成、抗炎因子分泌以及促进组织修复和伤口愈合方面起到重要作用。更有研究表明该型巨噬细胞还可促进肿瘤进展。同时，M2型 巨 噬 细 胞 可 分 泌CCL17、CCL18、CCL22、CCL24等趋化因子，吸引Th2细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞。此外研究指出肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages，TAMs）部分表现为类M2型巨噬细胞作用，可以产生各种基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMP）和趋化因子，比如MMP-2、MMP-7、MMP-9、CCL18、CCL22，从而促进癌细胞的转移。Qin等使用特定的小干扰RNA受体的抑制剂发现，应激激素（肾上腺素）可能通过2肾上腺素能受体的介导从而影响巨噬细胞向M2表型转变，从而促进肿瘤的进程。B7-H3诱导蛋白通过诱导单核细胞转变为M2巨噬细胞来促进肺癌的进展5。大量研究表明M2型巨噬细胞对缓解哮喘具有重要作用，它有利于组织修复和肺组织微环境平衡的恢复。但是过度的M2型巨噬细胞可能会促进细胞增殖、黏液分泌、炎症反应和胶原蛋白沉积，并导致气道痉挛6。M2巨噬细胞还可释放高浓度TGF-1来抑制BMP7，从而增强EMT-诱导的肾纤维化。若M2型巨噬细胞数量EMT受到抑制，最终将会抑制肾纤维化。3信号通路3.1 JAK/STAT信号通路STATs是一组能够与目的基因启动子结合的转录因子，广泛存在于哺乳动物的组织、胞浆、细胞膜和细胞核内，至今已发现存在8种亚型。在非受体型酪氨酸蛋白激酶（Janus kinase，JAK）的作用下，STAT磷酸化并发生二聚化，二聚化后的STAT与其受体的亲和力降低，游离出来并转位至核内，作为转录因子的调控基因表达。JAK/STAT信号通路与由各种细胞因子诱导的各种生物学应答有关，并受各种内外环境的刺激因素调节，从而增加细胞或组织应答的可塑性。JAK-STAT信号通路的激活还可以影响巨噬细胞的极化7-8。研究显示，IFN-通过JAK-STAT信号通路活化巨噬细胞，同时也是最有效的内源性巨噬细胞活化因子之一。IFN-主要激活STAT 1，可以增强巨噬细胞对微生物的杀伤能力与抗原提呈能力，并促进促炎细胞因子的分泌9。IFN-能诱导巨噬细胞向M1极化，并且IFN-/JAK-STAT1途径是M1表型调节因素的一 个 关 键 环 节。细 胞 因 子 信 号 传 导 抑 制 因 子（suppressor of cytokine signaling,SOCS）是JAK/STAT信号通路的抑制剂，可以终止固有和适应性免疫反应。SOCS