套细胞淋巴瘤的诊疗进展.pdf

套细胞淋巴瘤的诊治进展套细胞淋巴瘤的诊治进展安徽医科大学第一附属医院肿瘤内科安徽医科大学第一附属医院肿瘤内科顾康生顾康生专业资料，仅供医药卫生专业人士参考。MCLMCL概述概述侵袭性淋巴瘤侵袭性淋巴瘤其他其他WMMZLFLCLL/SLLBurkittsMCL侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)的一个亚型1发病率低发病率低占NHL的6%，而NHL占全部癌症的2.7%2欧美发病率:0.45-0.55/10万人年3复杂多变复杂多变兼具惰性与高度侵袭性特征不断复发41.Caballero D,et al.Ann Hematol.2013 Sep;92(9):1151-79.2.GLOBOCAN 2012(IARC)Section of Cancer Surveillance3.Smedby KE,et al.Semin Cancer Biol.2011 Nov;21(5):293-8.4.Shah BD,et al.Cancer Control.2012 Jul;19(3):227-35.5.Mato AR,et al.Oncologist.2012;17(5):694-707.B细胞非霍奇金淋巴瘤的主要亚型细胞非霍奇金淋巴瘤的主要亚型5MCLMCL疾病发生模型疾病发生模型Clin Invest 2012;122:34163412.如何判断如何判断MCLMCL中惰性患者中惰性患者 无法通过组织形态来判断 主要通过长时间观察 临床和基础研究 1.临床与分子检测指标进行预后因素分析 2.特殊病理类型临床与分子检测指标进行预后因素分析临床与分子检测指标进行预后因素分析 MIPI Ki-67 基因指标 P53 PET 非结节型 SOX-11表达 IGHV突变MIPI 德国低级别淋巴瘤组,欧洲MCL网 1996to 2004 advanced stageMCL:n=455Hoster E,et al.Blood.2008;111:585-565.MIPI score=0.03535age(years)+0.6978(if ECOG1)+1.367log10(LDH/ULN)+0.9393log10(WBC count)预后因预后因素素对照对照RRP年龄年长1岁1.040.001ECOG2-4 vs 0-12.010.009LDH10倍3.920.006WBC计数10倍2.560.001危险度分层危险度分层MIPI低危5.7中危5.7,6.2高危6.2简化简化MIPIMIPI 年龄低于60岁的年轻患者，活动状态良好并具有正常LDH及WBC计数，一般为低危Hoster E,et al.Blood.2008;111:585-565 Determann O,et al.Blood.2008;11:2385-2387 Bertoni F,et al.Int J Biochem Cell Biol.2007;39:1747-1753.Determann O,et al.Blood.2008;111:2385-2387ProliferationindexmeasuredbythepercentageofKi67-positivecellsPerformedondiagnostictissueStrongprognosticrelevanceforOSP=.1201.00.80.60.40.201.00.80.60.40.2001224 3660108487212084 96Mos01224 3660108487212084 96MosCHOP R-CHOP 10,median:NR 10,median:NR 30,median:521)+1.367log10(LDH/ULN)+0.9393log10(WBC count)+0.02142 Ki-67(%)危险度分层危险度分层MIPI低危5.7中危5.7,97Navarro et al.,Cancer Res.2012惰性惰性MCLMCL常见临床特征：白血病特征，非Nodal，无或局限性淋巴结肿大 非Blastoid形态 正常LDH 简单核型 较低的Ki-67增殖指数 SOX11阴性 IGHV 一致性97Curr Hematol Malig Rep(2016)11:234240特殊病理类型特殊病理类型原位MCL病理为病变局限于淋巴滤泡套区内层，不改变淋巴结结构。细胞表达CyclinD1IGHV高突变无需治疗两种情况清晰提示惰性疾病特点两种情况清晰提示惰性疾病特点In situ MCL，无意中发现，通常显示较低的肿瘤负荷，缺乏淋巴增生性疾病相关症状；提示在患者个体水平上是惰性，无进展或进展缓慢；没有证据显示可以治愈；对这样的患者推荐观察等待。Leukemia&Lymphoma,April 2014;55(4):761767 非NodalMCL，表现为独立的淋巴瘤细胞增多，无症状或血细胞减少(signalingminimal骨髓累及和缺乏有临床意义的脾肿大)，通常也呈现惰性疾病过程，可以给予观察等待；核型的检测确认无t(11;14)(q13;q32)或IGHV突变之外的其他突变异常支持观察等待的策略。MCLMCL是否需要立即治疗相关因素是否需要立即治疗相关因素 患者无症状，表现为缓慢进展，弥漫性淋巴结肿大和正常的全血细胞计数；在这种情况下，仍然没有特定的标准来鉴定患者是否可以推迟治疗，不过可以考虑Groupe d Etude des Lymphomes Folliculaires(GELF)和British National Lymphoma Investigation(BNLI)是否需要立即治疗的标准相关因素。Leukemia&Lymphoma,April 2014;55(4):761767 有大包块，脾大，器官压迫，肾脏浸润或胸腹水的患者通常需要立即治疗，且不用考虑生物学特性。胃肠道累及比较普遍，但不是开始立即治疗的依据，除非患者同时有急性肠梗阻/穿孔或出血情况。单纯骨髓累及也不是需要治疗的依据，但患者伴有严重贫血，血小板减少或中性粒细胞减少需要立即治疗。LDH升高或2微球蛋白升高的患者最好同时考虑其他疾病相关特征。取决于患者年龄，惰性MCL患者的MIPI分数可从低危到高危，尽管低危比较常见。MCL MCL 惰性惰性 vs vs 侵袭性侵袭性WeillWeill-CornellCornell数据数据 97 MCL，19972007年 66 立即治疗 31 观察等待(中位至治疗时间12月(4-128)推迟治疗不影响患者结局 但观察组中有MIPI高危患者，治疗组中也有MIPI低危患者从诊断开始OS从治疗开始OSMartin P et al.JCO 2009MCL MCL 惰性惰性 vs vs 侵袭性侵袭性PlymouthPlymouth和和NordicNordic数据数据PlymouthPlymouth数据：数据：5252 MCLMCL，3333 立即治疗，立即治疗，16 16 观察等待观察等待(中位至治疗时间中位至治疗时间1 1年年)NordicNordic数据数据:1389 MCL,1317:1389 MCL,1317 立即治疗，立即治疗，4343 立即放疗，立即放疗，2929位观察等待位观察等待Plymouth Plymouth 数据数据Nordic Nordic 数据数据Eve H E et al.JCO 2009Abrahamsson et al.Blood 2014MCLMCL初始治疗初始治疗Cheah CY,et al.J Clin Oncol.2016;34:1256-1269Abrahamsson A,et al.Blood.2014;124:1288-1295.HR:0.66(95%CI:0.51-0.85;P=.001)Probability of OS1.00.80.60.40.20010002000300040005000Days利妥昔单抗不含利妥昔单抗Nordic淋巴瘤组观察性研究(SwedishandDanishLymphomaRegistries)2000to2011N=1151利妥昔单抗治疗组(n=766)vs无利妥昔单抗组(n=385)利妥昔单抗初始治疗提高利妥昔单抗初始治疗提高MCLMCL患者患者OSOSDreyling M,et al.Blood.2005;105:2677-2684 1996 to 2004 III-IV期MCL n=269 欧洲MCL网129个中心自体造血干细胞移植提高年轻患者自体造血干细胞移植提高年轻患者PFSPFSR-CHOP/R-DHAP含大剂量含大剂量Ara-C预处理后预处理后ASCT：年轻患者：年轻患者OS获益获益MCLYoungerIntergroupTrialN=497R-CHOP3+R-DHAP3TBI/大剂量Ara-C/马法兰ASCTvsR-CHOP6TBI/CYASCT中位随访51个月R-CHOP/R-DHAPR-CHOPP ValueCR,%Postinduction3625.008Post-ASCT6162NSMedian TTF,mos8846.038Post-ASCT8449.0001Median OS,mosNR82.045Hermine O,et al.ASH 2012.Abstract 151.R-Hyper-CVAD治疗MCL:高反应率作者作者NORR,%CR,%FFS,%Toxicity,%Romaguera1,2979787 65 yrs:89 65 yrs:843-yr FFS 65 yrs:73 65 yrs:50Toxic death:5 MDS:3Bernstein34986473-yr PFS:66Toxic death:1Grade 4 heme tox:90MDS:2Romaguera JE,et al.Br J Haematol.2010;150:200-208.R-Hyper-CVAD/R-MA：10年随访年随访,OS获益获益中位随访:8.3年Failure free(8-yr FFS:43%)Overall(8-yr OS:56%)OS and Failure-Free SurvivalYears From Start of Treatment024681000.20.40.60.81.0Survival ProbabilityII期前瞻研究MDACCn=97R-Hyper-CVAD/R-MA：15年随访年随访,OS获益获益Dai Chihara,et al.Br J Haematol.2016;172:80-88.15yFFS22%95%CI 15-31%中位FFS 4.8年15yOS 33%95%CI 22-43%中位OS 10.7年FFSOSFFSOSS1106：常规剂量强度挑战强化疗：常规剂量强度挑战强化疗BR vs R-HyperCVAD/R-MAS1106:疗效相当，疗效相当，R-HyperCVAD毒性更大毒性更大Outcome,n=52R-Bendamustine(n=35)R-HyperCVAD(n=17)Median follow-up,mos(range)27.3(1.0-39.5)34(10.0-41.0)Response,%ORRCRPRInadequate82.940431794.135596Survival,%2-yr PFS2-yr OS81878288Grade 3/4 Hematological toxicities,%AnemiaNeutropeniaFebrile neutropeniaThrombocytopenia8.634141756633169Reasons for early off treatment or Failure to collect stem cell 1 Failure to collect stem cell 5 S1106:RB与与R-HyperCVAD生存相似生存相似Chen R,et al.ASH 2015.