宫颈癌发病机制的研究进展.pdf

就诊者掌握健康标准和识别疾病的早期症状。4.1通过健康管理能提高自我保健意识健康管理可以全程系统的为更年期妇女提供健康服务,通过健康教育的手段提高自我保健意识,使就诊者以积极的态度参与到医疗保健活动中来,主动参与自身医疗决策,并做到定期监测、及时就诊,自觉学习保健知识,寻求自我保健方法,变被动治疗为主动保健,不仅能使就诊者的疾病得到及时诊治,还可纠正其形成的错误观念和信息,培养健康的心理状态以及生活饮食习惯,对维护健康尤为重要。4.2更年期健康管理的现状在保健门诊开展更年期妇女健康管理刚刚起步,各项管理还处于初级阶段,尤其对妇女身心健康状态的诊断标准及健康管理方法还不够成熟,需要在工作中不断探索和完善。参考文献 1 Freeman E W,SammelM D,L in H,et a l.Sym ptom s associatedw ith menopausa l transition and reproductive hor mones in m idlifew om en J.ObstetG yneco,l 2007,110(2 Pt 1):230-240.2胡先明,白丽霞.亚健康研究进展 J.中国健康教育,2007,23(2):144-145.3 Sabia S,FournierA,M esrine S,et a l.R isk of onseto fm enopausalsymptom s in periods surrounding m enopause J.M aturitas,2007,58:259-268.4Hersh A L,Stefanick M L,Staffo rd R S.National use of po st me-nopausal hor mone therapy:Annual trends and response to recentevidence J.J AM A,2004,292:47-53.5万承奎.健康自我管理 M.北京:人民卫生出版社,2006:106-107.6华嘉增.妇女保健新编 M.上海:复旦大学出版社,2001:183-184.责任编辑:吕淑兰?妇幼综合研究?宫颈癌发病机制的研究进展张晓金,归绥琪(复旦大学附属妇产科医院,上海 200011)摘要 宫颈癌是发生在全球妇女中仅次于乳腺癌的第 2个常见的恶性肿瘤。人乳头状瘤样病毒感染是宫颈癌发生最主要的危险因素。宫颈癌发生的中心环节是人乳头状瘤样病毒 E6、E7蛋白与细胞癌基因和抑癌基因相互作用导致相关癌基因激活、抑癌基因失活、端粒酶活性高表达和机体免疫调节机制失衡等一系列病理改变引起细胞永生化而癌变。关键词 宫颈癌;人乳头状瘤样病毒;癌基因;抑癌基因;端粒酶中图分类号 737.33文献标识码 A文章编号 1673-5293(2008)01-0056-04Advances in research on pathogenesis of cervical carcino maZHANG X iao-jin,GU I Su-iqi(The Affiliated Obstetrical and GynecologicalH ospitalof Fudan University,Shanghai 200011,China)Abstract Cervical carcino ma is the second co mmon malignant tumor ofwo men allover theworldwhich is next to ma mmary carcino ma.Human papillo mavirus(HPV)infection is the most i mportant risk factor.The central link in development of cervical carcino ma is thatinteractions of HPV E6/E7 proteins,oncogenes and ant-i oncogenes cause activation of correlated oncogenes,inactivation of ant-ioncogenes,high expression of telo merase activation,disequilibrium of i mmunological regulatory mechanism of the body.Such a series ofpatholog ical changes revoke cell i mmortalization to induce canceration.Keywords cervical carcinoma;human papillomavirus(HPV);oncogene;ant-i oncogene;telomerase收稿日期 2007-09-20作者简介 张晓金(1972-),女,博士,主要从事女性生殖内分泌及生殖健康的研究。通讯作者 归绥琪,教授。?宫颈癌是发生在全球妇女中仅次于乳腺癌的第 2个常见的恶性肿瘤。据世界范围内统计,每年约有 50万左右的宫颈癌新发病例,占所有癌症新发病例的 5%,其中 80%的病例来自于发展中国家 1。自 1999年 Durst等应用核酸杂交技术在宫 颈 癌 组 织 中 检 测 到 人 乳 头 状 瘤 样 病 毒(humanpapillomaviru,HPV)16型和 18型 DNA 以来,Zhang等(2002年)从临床到分子生物学等不同方面对 HPV 与宫颈癌的相关性进行了大量研究,认为宫颈癌的发病主要与 HPV感染引起机体内源性因素产生影响,如相关癌基因激活、抑癌基因失活、端粒酶活性高表达和机体免疫调节机制失衡等一系列病理改变,引起细胞增殖与凋亡调节异常,导致组织癌变。1人乳头状瘤样病毒感染与宫颈癌宫颈癌的发病机理目前尚不清楚,W arlboo mers等(1999年)用敏感的共有引物 PCR 系统对 22个国家 39所医院的1 035 例宫颈癌标本进行检测,发现 HPV 的检出率为 99.7%。几乎所有的流行病学调查和实验室研究数据均表明,HPV 与子宫颈癌高度相关,是子宫颈癌发生的首要病因 2。HPV 根据病毒致癌 能力的 大小分为 3类:?高 危型 HPV,包 括HPV16、18、31、33、35、39、43、51、52、56、58、59、68、73、82,主要引起中、重度(?、?)宫颈上皮内瘤变(CI N)和宫颈浸润型鳞癌,最常见的是 HPV16;?低危型 HPV,包括 HPV6、11、40、42、44、54、61、70、72,主要引起良性的外生性疣、宫颈扁平性56Chinese JournalofW o man and ChildHealth Research Vo.l 19No.1 2008?疣和 CI N?;?可能致癌型,包括 HPV26、53、66。Ziegent等(2003年)研究已证实 HPV E6、E7基因具有细胞转化功能,是潜在的癌基因,编码 HPV E6、E7蛋白为癌蛋白,在体外能转化小鼠上皮细胞,也能使人类上皮细胞发生永生化,而且 HPV E6、E7蛋白的持续表达是维持体外培养细胞永生化所必需的。高危型 HPV 的 E6、E7基因可以诱导裸鼠发生肿瘤。Seung等 3报道将 HPV16型的 E6、E7基因转入小鼠皮肤基底细胞,结果诱发皮肤肿瘤。HPV DNA人上皮细胞转化试验表明高危型 HPV DNA 的转化能力大大高于低危型 HPV。体外培养发现,HPV16型的 E6、E7基因能转化人成肌细胞,降低成肌细胞对细胞因子依赖水平,延长体外培养时间。人乳房上皮细胞株 184A1也能被高危型 HPV E6、E7基因完全永生化,而不再依赖于肿瘤生长因子?3-4。尽管 HPV感染是宫颈癌的首要病因,但只有少数的 HPV阳性的女性发展为宫颈癌,专家们认为还有其他协同致癌因素。2相关癌基因与抑癌基因在宫颈癌的发生过程中,特定型别 HPV 与某些癌基因表达存在着一定关联。高危型 HPV DNA与宿主细胞基因整合位点常常在细胞癌基因附近,从而导致癌基因的激活和表达,病毒和细胞基因之间的复杂关系对细胞周期控制的难以调节和宫颈癌易感性的发生及发展是必然的。在对宫颈癌患者进行 HPV和多个癌基因检测研究中发现,HPV阳性率为 77%,大部分为 HPV16型和 HPV18型或两型的混合感染,65%的宫颈癌可见 1个或多个癌基因的放大及活化5。癌基因的激活和抑癌基因的失活是细胞癌变的分子基础。与宫颈癌相关的癌基因有 C-erbB-2、c-myc、c-fos、Bc,l抑癌基因有 p53、Rb、p16INK4A、FH I T等。C-erbB-2为跨膜蛋白,定位于细胞膜兼细胞质内,许多恶性肿瘤有不同程度的 C-erbB-2癌基因的扩增和表达,而正常组织中表达较低。有研究发现,79例为?、?、?临床分期的宫颈癌患者 C-erbB-2阳性率分别为 33.33%、38.46%、51.61%,各期之间差异有显著性,且与淋巴结转移及预后有明显相关性,提示 C-erbB-2基因在宫颈癌发生进展中起着重要的作用 6。在宫颈癌组织中经常发现 c-myc的过度表达和扩增。Subra manya m等 7报道对正常宫颈组织、CI N?、CIN?、CIN?期研究发现,在发育不良的细胞中,c-myc表达活跃,提示在CI N 演进中,c-myc是一个重要的原癌基因。通过 PCR检测不同病理类型宫颈组织发现,在分化较差的癌组织中,c-myc癌基因较易扩增和(或)过度表达,且这些患者较易复发。但c-myc是否为宫颈癌预后的判断指标仍未获得共识。c-fos癌基因是即刻早期基因(i mmediate early gene,I EG)家族中的一员,IEG是一组能对各类外界刺激的传入信息在数分钟之内迅速表达的原癌基因。c-fos在大多数正常细胞中处于极低水平的表达。在多种环境或遗传因素的作用下,可发生突变成为癌基因或被激活而过度表达,导致细胞恶性转化。Karin 8发现 c-fos在宫颈癌中表达增高为 59%,高表达可能与 HPV感染和病毒癌基因的激活有关。Bc-l基因是细胞凋亡抑制基因,其致瘤生长机制并非通过促进细胞增殖引起,而是由于细胞凋亡受抑制造成肿瘤细胞堆积。Sumonmal 9对 22例宫颈原位癌和 137例浸润性宫颈癌组织研究发现,Bc-l2表达的阳性率分别为 82%、61%,提示 Bc-l2基因的过度表达可能为肿瘤发生的早期事件。p53是重要的肿瘤抑制蛋白,参与细胞周期 G1期的抑制,促进凋亡和 DNA修复。正常情况下,p53含量较低,当细胞 DNA受损伤后,p53诱导下游靶基因 p21、mdm-2、Bax等表达而发挥其抗增殖作用。而高危型 HPV 感染机体并整合到宿主 DNA后,HPV16编码的 E6原癌蛋白与 p53结合,形成蛋白复合物,导致 p53降解失活,破坏了 p53介导的细胞对 DNA损伤的反应,使损伤细胞免于 p53所致的细胞周期停滞,从而失去对细胞生长周期的正常调控而引起细胞无限增殖并向恶性转化10。Rb基因定于染色体 13q14,p105-Rb磷酸化为 Rb基因调节细胞生长分化的主要形式。随着对 HPV 病毒 E7、E6癌蛋白研究的深入,逐渐认识到 Rb基因表达产物与 E7、E6癌蛋白的相互作用对宫颈癌的发生、发展起着不容忽视的作用。Bernd11通过免疫印迹分析发现,Rb基因在正常宫颈组织和宫颈癌组织中均呈低表达,但在宫颈鳞状上皮化生组织中均呈高表达,这意味着 Rb基因与宫颈癌的发病机制有某种关联。视网膜母细胞瘤蛋白(pRb)是另一种重要的生长抑制蛋白,在细胞周期调节中起关键作用,主要通过抑制某些转录因子(如 E2F等)活性达到抑制细胞增殖目的。正常情况下,非磷酸化 pRb与 E2F特异结合,形成 pRb-E2F复合物后,抑制E2F对靶基因的转录