先天性心脏病相关性肺动脉高压诊治专家共识.pdf

先天性心脏病相关性肺动脉高压诊治专家共识先天性心脏病相关性肺动脉高压诊治专家共识 随着肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension，PAH)研究的深入以及各种靶向治疗药物的问世，PAH 诊治已取得长足进展。在我国，先天性心脏病(congenital heart disease，CHD)是引起 PAH 最常见原因，诸多患者因 PAH 而失去手术机会。然而，CHD 相关性 PAH（PAH associated with CHD，PAH-CHD）如何诊治，目前尚无统一标准。为使患者获最佳治疗方案，诚邀全国数十位 CHD 诊治专家撰写出PAH-CHD 诊治规范，并经多次讨论，形成共识，以期为 PAH-CHD 规范化诊断和治疗提供借鉴。第一章第一章 总论总论 第一节第一节 先天性心脏病相关性肺动脉高压含义先天性心脏病相关性肺动脉高压含义 PAH-CHD 是指由分流型（包括体-肺分流和肺-体分流）CHD 所引起 PAH。该定义包含 3 层含义：（1）CHD 是引起 PAH 唯一原因。同时合并其它疾病如结缔组织病相关性 PAH 或特发性 PAH（idiopathic PAH，IPAH）,如何进一步区分，尚无明确标准。（2）PAH 系分流导致肺血流量增多引起，原发性瓣膜病变和梗阻性疾病所致肺动脉压力（pulmonary artery pressure，PAP）升高不属于 PAH 范畴，理论上体、肺循环压力相等的 CHD，如无肺动脉狭窄的单心室、三尖瓣闭锁、右心室双出口和完全型大动脉转位，是否应归于本范畴尚存在争议。（3）最终引起 PAH，而不是肺高压（pulmonary hypertension，PH）。如果患者虽然存在分流，但同时合并左心衰竭或左心系统原发性瓣膜病变，则仍以 PH 称呼更为确切。此外，术前存在重度 PAH，术后 PAP 未降至正常，导致术后 PAH，因其初始病因为 CHD，故仍属 PAH-CHD 范畴。定义：定义：PH：一种以 PAP 升高为主要表现的血流动力学和病理生理学状态，诊断标准为在海平面状态下、静息时、右心导管检查肺动脉平均压（mean pulmonary artery pressure，mPAP）25mmHg。毛细血管前型 PH：各种病因导致肺毛细血管前肺小动脉病理、生理改变而引起 PAP 升高。诊断标准为在 PH 基础上同时伴有肺楔压（pulmonary wedge pressure，PWP）15mmHg。PAH：毛细血管前型 PH 的一种，因肺小动脉原发病变或其他相关疾病导致肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）增高而形成的一种血流动力学和病理生理学状态。诊断标准同毛细血管前型PH，但必须同时除外肺部疾病和慢性血栓栓塞性 PH 等。第二节第二节 先天性心脏病相关性肺动脉高压流行病学先天性心脏病相关性肺动脉高压流行病学 PAH-CHD 患病率1约 1.612.5/106，成人 CHD 患者有 5-10将出现 PAH2,3。CHD 引起 PAH 的主要因素有缺损大小、分流水平、手术年龄和缺氧程度：缺损大小：在不手术矫治条件下，中小型室间隔缺损（ventricular septal defect，VSD）PAH 发生率仅 3，而大型 VSD（缺损直径1.5 cm)PAH 发生率达50；分流水平：房间隔缺损(atrial septal defect，ASD)艾森曼格综合征（Eisenmengers syndrome，ES）发生率仅 10，而中大型 VSD 和动脉导管未闭（patent ductus arteriosus，PDA）ES 发生率达 50-70。年龄：随着年龄增长，PAH 发生率逐渐增加，程度逐渐加重。极少数 ASD 患者在成年后才会出现 PAH，VSD 患者在 1-2 岁以内也很少出现严重 PAH。缺氧程度：紫绀型 CHD 如完全型肺静脉异位连接、无肺动脉狭窄的右心室双出口等，通常早期（1 岁以内）即可因 PAH 而失去手术机会，而在大型 VSD 和 PDA，2 岁以内因 PAH 而不能手术者少见4。关于 CHD 患者 PAH 发生率，我国目前尚无大规模流行病学资料提供数据，估计要高于国外文献报道数据。ES 是 PAH-CHD 的终末期，预后差。狭义 ES 是指各种体-肺分流型 CHD 因 PVR 升高,导致 PAP 达到或超过体循环压力,使血液通过心内或心外异常通路产生双向或逆向分流的一种病理生理综合征。由于右心室后负荷明显增加和右向左分流，机体处于乏氧状态，临床可见中心型紫绀和杵状指（趾），PDA 患者则可见差异性紫绀，并可引起栓塞、出血、肺动脉血栓形成、红细胞增多症、感染、心律失常、猝死、肝肾功能异常和骨骼疾病等并发症。据欧洲统计报道，上世纪 50 年代 ES 发生率为 8，现已降至 43。我国亦无相关统计资料，估计仍在 8左右。ES 患者预后明显低于正常人群，3 年生存率约 77，平均寿命 32.516 岁，达到 30 岁，40 岁和 50 岁的比例分别为 75，70和 50 5，主要死亡原因为猝死（29.5），心力衰竭（22.9）和咯血（11.4）6。第三节第三节 先天性心脏病相关性肺动脉高压分类先天性心脏病相关性肺动脉高压分类 可按临床和病理进行分类，参照 2009 年欧洲心脏病协会标准7分类如下：1、临床分类 将 PAH-CHD 分为四类（表 1）。表 1.先天性心脏病相关性肺动脉高压临床分类 A.艾森曼格综合征 包括所有大量体-肺分流型先天性心脏畸形，因肺血管阻力重度升高导致右向左分流或双向分流，从而出现紫绀、红细胞增多和多器官受累等症状。B.体肺分流相关性肺动脉高压 中-大型缺损，肺血管阻力轻度或中度增高，存在大量体-肺分流，静息状态下无紫绀。C.小型缺损伴肺动脉高压 某些小型缺损合并肺动脉高压，临床表现与特发性肺动脉高压相似。D.手术后 PAH 先天性心血管畸形已手术矫正，无明显残余分流或手术损伤，但术后立即，数月或数年之后再次出现肺动脉高压。注：小型缺损定义：超声测量成人 VSD 直径1cm,ASD 直径2cm，儿童和婴幼儿尚无明确标准。2、解剖学-病理生理学分类 结合 CHD 解剖和病理生理学特点分类如下（表 2）。表 2.先天性心脏病相关性肺动脉高压解剖学-病理生理学分类 1.类型 1.1 三尖瓣前单一水平分流 1.1.1 房间隔缺损 1.1.1.1 继发孔型房间隔缺损 1.1.1.2 静脉窦型房间隔缺损 1.1.1.3 原发孔型房间隔缺损 1.1.2 完全型肺静脉异位引流、部分型静脉异位引流 1.2 三尖瓣后单一水平分流 1.2.1 室间隔缺损 1.2.2 动脉导管未闭 1.3 多水平分流 多分流来源及主要分流来源 1.4 复杂先心病 1.4.1 完全性房室间隔缺损 1.4.2 永存动脉干 1.4.3 肺血流无梗阻型单心室 1.4.4 大血管转位合并室间隔缺损（无肺动脉狭窄）和（或）动脉导管未闭 1.4.5 其他 2.大小（若存在 1 个以上缺损，需评估每个缺损大小）2.1 血流动力学分类 2.1.1 限制性（缺损两侧存在压力阶差）2.1.2 非限制性 2.2 解剖分类（仅适于成人）2.2.1 中小型（室间隔缺损1cm，房间隔缺损2cm）2.2.2 大型（室间隔缺损1cm，房间隔缺损2cm）3.分流方向 3.1 左向右分流 3.2 右向左分流 3.3 双向分流 4.伴随畸形 5.修补状态 5.1 未手术修补 5.2 部分手术修补（详细说明手术种类和手术年龄）5.3 完全修补（详细说明手术种类和手术年龄）5.4 自行关闭 第四节第四节 先天性心脏病相关性肺动脉高压病理生理学先天性心脏病相关性肺动脉高压病理生理学 一、先天性心脏病相关性肺动脉高压发生机制一、先天性心脏病相关性肺动脉高压发生机制8,98,9 PAH-CHD 始动机制在于体-肺分流导致肺血流量增加。肺血流量增加引起生理性肺血管阻力降低受阻，同时，肺血管承受的剪切力增加，导致肺血管内皮受损，血管平滑肌细胞增生、细胞外基质增生和血管内血栓形成。在 PAH 早期，肺血管通过被动和主动调节 2 种方式进行自动调节，即使肺血流量明显增加，PAP 可保持基本不变。当肺血流量增至正常 3 倍以上时，肺血管被动性和代偿性扩张达最大限度，肺血管开始进行主动调节。血管紧张素、儿茶酚胺、内皮素（endothelin，ET）和血栓素 A2 等收缩血管的细胞因子分泌增加，而前列环素、一氧化氮（nitrogen monoxidum，NO）、一氧化碳、5-羟色胺和血管活性肠肽等扩张血管的细胞因子分泌减少，肺小动脉收缩、痉挛以阻止肺灌注压增加。随着病情进展，肺血管内皮细胞调控失衡，分泌的体液因子促使平滑肌细胞增殖及细胞外基质堆积，导致肺血管重构，PVR增加，最终引起右向左分流和右心衰竭。二、先天性心脏病相关性肺动脉高压分级二、先天性心脏病相关性肺动脉高压分级 PAH-CHD 分级与 PH 分级标准相同（表 3），但分流的存在使其血流动力学与其它类型 PAH 存在明显差异，按照肺/体循环压力比值（pulmonary-to-systemic pressure ratio，Pp/Ps）或者阻力比值(pulmonary-to-systemic vascular resistance ratio，Rp/Rs)进行分级更能反映 PAH-CHD 严重程度。表 3.肺动脉高压分级 正常 轻度 中度 重度 肺动脉收缩压(mmHg)15-30 30-40 40-70 70-肺动脉平均压(mmHg)10-20 5-36 37-45 45-肺血管阻力（Woods）2.5-3.75 3.75-7 7-10 10-肺/体循环压力比值 0.3 0.3-0.45 0.45-0.75 0.75-肺/体循环阻力比值 0.3 0.3-0.45 0.45-0.75 0.75-三、先天性心脏病相关性肺动脉高压分期三、先天性心脏病相关性肺动脉高压分期 体-肺分流量大小，是判断 PAH-CHD 严重程度和有无手术指征的重要指标。根据体-肺分流程度，将PAH-CHD 分为二期：动力型 PAH 期和阻力型 PAH 期。动力型 PAH 期：患者存在 PAH，但肺血管尚未发生严重病变，关闭缺损之后患者 PAP 可降至正常。阻力型 PAH 期：PAP 持续增高导致肺血管不可逆病变，关闭缺损后，患者 PAP 反而升高或不能降至正常而出现术后持续性 PAH。鉴于临床上不少患者虽已进入阻力型 PAH 期却并无紫绀，建议采纳 Beghetti 意见10，根据患者是否存在紫绀将阻力型 PAH 再分为艾森曼格前期和艾森曼格期。前者系指患者虽已存在阻力型 PAH，但并无紫绀，目前认为此类患者是靶向药物治疗重点对象，经治疗后部分患者可能重获手术机会；后者即 ES。如何将动力型和阻力型 PAH 完全分开，目前尚无统一标准。根据国际 PAH 指南，仍以 Qp/Qs1.5 作为区分动力型和阻力型 PAH 标准，即 Qp/Qs1.5 提示患者已进入阻力型 PAH 期。如果 PVR 明显增高 即使Qp/Qs1.5，仍建议行急性肺血管扩张试验或堵闭试验，判断患者是否尚处于动力型 PAH 期。第五节第五节 先天性心脏病相关性肺动脉高压病理学变化先天性心脏病相关性肺动脉高压病理学变化 PAH 患者肺血管表现为血管收缩、重构和原位血栓形成，心脏呈现右心后负荷增加特征,表现为右心房肥大，右心室肥厚。肉眼可见肺动脉主干扩张，周围肺小动脉稀疏，肺小动脉血管壁明显增厚，管腔缩小甚至完全闭塞。镜下可见肺小动脉内皮细胞和平滑肌细胞增生肥大，血管内膜纤维化，中膜肥厚，管腔狭窄、闭塞、扭曲变形，呈丛状改变。原无平滑肌的细小动脉逐渐肌化：平滑肌细胞表型发生改变，分泌表型增多，弹性蛋白与胶原蛋白明显增加。成纤维细胞增生、向内皮下移行并转化为平滑肌细胞。Heath 和 Edwards 将肺血管病理改变分为以下 6 级：级：肺小动脉肌层肥厚。级：肺小动脉肌层肥厚和细胞内膜增