OPG-RANKL-RANK+信号通路在运动与骨免疫学中的研究进展.pdf

综述基金项目：国家自然科学基金项目（81170323）*通讯作者：邹军，Email：oujun777126 comOPG/RANKL/RANK 信号通路在 运动与骨 免疫学中 的研究进展元宇1 郭健民1 邹军2*1 上海体育学院运动科学学院，上海 2004382 上海体育学院科研处，上海 200438中图分类号：R681 文献标识码：A 文章编号：1006-7108（2015）08-1005-06摘要：自 Arron 在 Nature 上首次提出“骨免疫学”的概念以来，关于免疫系统与骨骼系统的研究逐渐成为国内外学者研究的热点。在骨免疫学研究中，OPG/RANKL/RANK 信号通路作为免疫系统参与骨代谢调节的主要通路一直备受关注。当机体运动时，运动所产生的机械应力以及运动诱导的免疫功能变化均能通过 OPG/RANKL/RANK 信号通路影响骨代谢。适宜的运动能上调 OPG 基因表达，抑制 RANKL 分泌及其基因表达，促进 IL-2、IL-18、IFN 等保护性免疫细胞因子的分泌，有助于骨形成，使骨代谢趋向正平衡。而长时间大强度运动以及过度训练则上调 RANKL 基因表达，下调 OPG 基因表达，促使破骨细胞活性增强，同时又诱导 IL-6、TNF、IL-17 等炎症性细胞因子分泌增多，间接促进骨吸收，使骨代谢趋向负平衡。为了更深入地了解运动、免疫以及骨代谢之间的关系，本文综述了国内外关于运动、免疫与骨代谢的报道，旨在探讨运动对骨代谢及 OPG/RANKL/RANK 信号通路的调节机制以及运动应激下免疫细胞因子对 OPG/RANKL/RANK 信号通路的影响，为运动与骨免疫学的研究及骨代谢疾病的预防提供理论基础。关键词：运动；骨免疫；免疫细胞因子；骨代谢；OPG/RANKL/RANKResearch progress of OPG/RANKL/RANK signal pathway in exercise and osteoimmunologyYUAN Yu1，GUO Jianmin1，ZOU Jun21School of Kinesiology，Shanghai University of Sport，Shanghai 2004382Department of Scientific Research，Shanghai University of Sport，Shanghai 200438，ChinaCorresponding author：ZOU Jun，Email：zoujun777126 comAbstract：Since Arron first introduced the concept of osteoimmunology in Nature，the study of the immune system and skeletalsystem gradually has become a hot point nationally and internationallyIn osteoimmunology，OPG/RANKL/RANK as a mainsignaling pathway involved in immune regulation of bone metabolism has drawn much attentionDuring body exercise，mechanicalstress and changes of immune function can affect bone metabolism through OPG/RANKL/RANK signaling pathwayModerateexercise can increase gene expression of OPG，inhibit secretion and gene expression of RANKL，and promote secretion of protectivecytokines such as IL-2，IL-18，IFN，etc，which benefits bone formation and positive balance of bone metabolismStrenuouslongtime exercise and excessive training increase gene expression of RANKL，inhibit gene expression of OPG，improve osteoclastactivity，and promote secretion of inflammatory cytokines such as IL-6，TNF，and IL-17，which promote bone absorptionindirectly，leading to negative balance of bone metabolismIn order to know more about the relationship between exercise，immune，and bone metabolism，this article summarizes the related reports about exercise，immune，and bone metabolism，exploresthe regulatory mechanism that exercise affects bone metabolism and OPG/RANKL/RANK signaling pathways and the effect ofimmunological cytokines on OPG/RANKL/RANK signaling pathways when doing exercise，and provides the theoretical foundationfor exercise and osteoimmunology research and the prevention of bone metabolic diseasesKey words：Exercise；Osteoimmunology；Immunological cytokines；Bone metabolism；OPG/RANKL/RANK 随着骨科学研究的深入，关于骨的研究已经逐步从单纯的骨骼系统过渡到与其他功能系统关系的研究，其中骨骼系统与免疫系统的研究逐渐成为了5001中国骨质疏松杂志 2015 年 8 月第 21 卷第 8 期 Chin J Osteoporos，August 2015，Vol 21，No8Published online www wanfangdate com cn doi：10 3969/j issn 1006-7108201508 025近年的研究热点。Arron 于 2000 年首次提出了“骨免疫学”的概念，并阐述了骨骼系统与免疫系统之间的相互联系与作用1。骨细胞与免疫细胞关系密切，两者共同处于骨髓腔微环境中2，免疫系统通过 TNF-、IL-6、INF-等免疫细胞因子调节 OPG/RANKL/RANK 通路影响骨代谢3。OPG/RANKL/RANK 通路是骨代谢中至关重要的一条信号通路，它是成骨细胞与破骨细胞之间相互作用的信号通道4，同时也是运动影响骨代谢的主要途径。当机体处于运动状态时，免疫机能的变化势必会引起OPG/RANKL/RANK 通路的变化。此外，运动所产生的机械应力也会影响 OPG/RANKL/RANK 信号通路，进而影响骨代谢。目前，国内关于运动免疫与骨代谢信号通路 OPG/RANKL/RANK 的报道较为鲜见。因此，本文以 OPG/RANKL/RANK 信号通路为切入点，综述国内外运动与骨免疫学的研究报道，旨在 探 讨 运 动 时 机 体 免 疫 细 胞 因 子 对 OPG/RANKL/RANK 通路及骨代谢的调节作用，为更深入地研究体育运动与骨免疫学提供理论基础。1 骨代谢信号通路 OPG/RANKL/RANK在 OPG/RANKL/RANK 信号通路中，骨保护素（osteoprotegerin，OPG）具有抑制破骨细胞活性、降低破骨细胞分化和增加骨密度的功能5，是一种分泌型糖蛋白6，包括 5 个外显子，属于 TNF 受体（tumornecrosis factor receptor，TNFR）超家族。有研究表明，小鼠在敲除 OPG 基因后会出现严重的骨质疏松症，伴有骨皮质和骨小梁减少等症状，而过度表达 OPG 的转基因小鼠则出现骨硬化症7。细胞核因子 B 受体活化因子配体（receptoractivator of NF-B ligand，RANKL）属于 TNFR 配体家族8，是一种型跨膜蛋白，具有 371 个氨基酸，在成骨细胞、软骨细胞、骨髓干细胞及 T、B 淋巴细胞均有广泛地表达9。RANKL 具有促进破骨细胞生成、分化、活化成熟，促进 DC 存活、T 细胞、DC 细胞相互活化的作用。它主要产生于成骨细胞骨谱系细胞与活化的 T 细胞中，能与前体细胞及 DC 细胞上的特异受体细胞核因子 B 受体活 化因子（receptor activator of NF-B，RANK）结合并发挥作用。RNAK 属于 TNF 超家族成员，以三聚体形式接收及转导细胞信号10，是由616 个氨基酸组成一种型跨膜糖蛋白11。其中28 个氨基酸分布于信号肽，184 个氨基酸位于细胞外编码区特异与 RANKL配体结合，21 个氨基酸处于跨膜区，383 个氨基酸位于细胞内形成 RNAK 在细胞质内尾端，尾端上有TNFR 相关因子（TNF receptor associated factors，TRAFs）结合位点，其中以 TRAF6 最为重要，当RANKL-RANK 配体受体结合后，募集 TRAF6 与RANKL 尾部结合形成三聚体转导细胞信号并激活转录因子 NF-B（nuclear factorkappa B），进而促进破骨细胞的增殖、分化、成熟及激活骨细胞活性，同时调节相关基 因的 转 录 及 表 达12。RANK 与RANKL 的结合在破骨细胞存活、分化和活化中起着至关重要的作用，促使骨吸收增强13-14，而 OPG 可以竞争性地结合 RANKL，阻碍 RANKL 与 RANK 之间的结合，抑制破骨细胞活性，阻碍骨吸收。OPG、RANKL、RANK 三者相互作用，共同构成了调节骨代谢平衡的 OPG/RANKL/RANK 系统。骨的生长发育取决于骨形成与骨吸收的平衡。在破骨细胞形成的同时成骨细胞也在增殖及分化。在 OPG/RANKL/RANK 系统中，骨髓基质及成骨细胞分泌一定量的 RANKL 使破骨细胞分化，促进骨吸收，同时也分泌相应数量的 OPG 以防止骨过度吸收。当 OPG 与 RANKL 的比例上升时，成骨细胞活性增强，有助于骨形成，骨代谢趋向于正平衡；当OPG/RANKL 比例下降时，破骨细胞活性增强，有利于骨吸收，骨代谢趋向于负平衡4。因此，机体中OPG、RANKL 的表达以及 OPG/RANKL/RANK 系统的稳定是维持骨代谢平衡的关键。2 运动对 OPG/RANKL/RANK 信号通路的影响 运动对骨骼的生长发育及骨代谢有着不可忽视的影响，这种影响可能是通过 OPG/RANKL/RANK信号通路来实现的15。适宜的运动及机械应力刺激有助于骨骼的生长，促进 OPG 的表达，提高 OPG/RANKL 比例16-17。Boreham 等报道，有规律的耐力运动能够明显增加骨量 1 6，提高成骨细胞活性，促进骨形成18。Philippou 等让 10 名健康男性进行离心运动，发现运动后 6 小时血液中 OPG 水平上升而 RANKL 水平下降，OPG/RANKL 比率升高19。West 等也报道，适宜的运动能够提高绝经女性血清 OPG 的水平20。邹军课题组前期的动物研