Miller-Fisher综合征和Bickerstaff脑干脑炎.pdf

中国神经免疫学和神经病学杂志2 0 1 4 年3 月第2 1 卷第2 期C h i nJN e u r o i m m u n o l N e u r o l2 0 1 4，V 0 1 2 1，N o 2M i l l e rF i s h e r 综合征和B i c k e r s t a f f 脑干脑炎：抗G Q lb 抗体综合征?王志丽杨利谭利明摘要：M i l l e rF i s h e r 综合征(M F S)和B i c k e r s t a f f 脑干脑炎(B B E)为临床少见疾病，两者是否为两种不同的疾病一直存在着争议。抗G Q l b 抗体综合征的提出，将有着共同血清抗体的不同临床表现的这两种疾病概括为同一连续性疾病谱，促进了对M F S、B B E 及相关疾病的认识。本文就有关M F S、B B E 及抗G Q l b 抗体综合征的发病机制、临床特征、诊断、治疗及预后等进行综述。关键词：脱髓鞘疾病；脑炎；M i l l e rF i s h e r 综合征；B i c k e r s t a f f 脑干脑炎；抗G Q l b 抗体；吉兰一巴雷综合征中图分类号：R 7 4 4 5 文献标识码：A 文章编号：1 0 0 62 9 6 3(2 0 1 4)0 2 0 1 3 00 52 0 世纪5 0 年代，B i c k e r s t a f f 和M i l l e rF i s h e r分别描述了一系列表现为急性眼外肌麻痹、共济失调的病例，并分别将其命名为B i c k e r s t a f f 脑干脑炎(B i c k e r s t a f fb r a i n s t e me n c e p h a l i t i s，B B E)及M i l l e rF i s h e r 综合征(M i l l e rF i s h e rs y n d r o m e，M F S)。两者均为临床少见的炎性脱髓鞘性疾病。B B E 患者常表现有意识障碍和(或)锥体束征阳性，提示存在中枢神经系统病变。而M F S 患者伴有腱反射消失，则与外周神经病变有关，并认为是吉兰一巴雷综合征(G u i l l a i n B a r r 6s y n d r o m e，G B S)的变异型。有关B B E 与M F S、G B S 的疾病分类问题一直存在着争议：B B E 究竟为一独立的疾病还是M F S 或G B S 的变异型?针对抗G Q l b 抗体的深入研究和“抗G Q l b 抗体综合征”概念的提出极大地促进了对M F S、B B E 及相关疾病的认识。现将有关M F S、B B E 及抗G Q l b 抗体综合征的最新研究进行综述。1 历史与现状1 9 5 1 年，B i c k e r s t a f f 和C l o a k e 报道了3 例表现为嗜睡、眼肌麻痹和共济失调的病例，并推测其病灶位于中脑口。1 9 5 6 年，M i l l e rF i s h e r 描述了3例表现为急性眼外肌麻痹、共济失调及腱反射消失的病例，此后的文献将此三联征命名为“M i l l e rF i s h e r 综合征”2 。1 9 5 7 年B i c k e r s t a f f 在原来已报道3 例病例的基础上增加了5 例，并将这种表现为急性对称性眼外肌麻痹、共济失调伴有意识障碍d o i：1 0 3 9 6 9 j i s s n 1 0 0 6 2 9 6 3 2 0 1 4 0 2 0 1 4作者单位：4 1 0 0 1 1 中南大学湘雅二医院神经内科通讯作者：谭利明，E m a i l：n e u r o l o g y 4 0 1 s i n a c o n l和(或)锥体束征的疾病命名为“脑干脑炎”3 。直到1 9 7 8 年在撰写“脑干脑炎(B i c k e r s t a f f 脑炎)”一文中再次阐述了这一疾病后，将该综合征命名为“B i c k e r s t a f f 脑干脑炎”。B B E 与M F S 的症状存在着交叉重叠，原始文献就曾报道1 例(1 3)M F S表现有嗜睡心，4 例(4 8)B B E 存在腱反射减弱或消失 3 。一直以来对两者是否为两种不同的疾病存在争议。1 9 8 2 年A 1 一D i n 等(包括B i c k e r s t a f f 在内)报道了1 8 例B B E 病例，并提出了“疾病谱”的概念，认为主要表现为中枢神经系统病理过程的B B E 代表疾病谱的一端，而另一端则为周围神经病变(M F S)，两者之间为中央和周围神经系统同时受累的疾病 4 。R o p p e r 曾评论该文章并表示其中6 例为典型的M F S，1 2 例为脑干受累而无周围神经病变的疾病。直到2 0 世纪9 0 年代，相关研究陆续发现M F S 和B B E 患者血清中普遍存在特异性相同的抗G Q l bI g G 抗体，并已认为此抗体是M F S 的诊断标志物，提示M F S 和B B E 两者存在共同的自身免疫性发病机制。2 0 0 8 年h o 等对5 8 1例B B E 和M F S 患者进行回顾性对比研究，结果显示两者存在共同的抗体，相似的前驱感染病史及症状、头部M R I 及神经电生理检查结果，证明B B E与M F S 为一可累及中枢及周围神经系统的连续性疾病哺，并提出“F i s h e r B i c k e r s t a f f 综合征”来概括典型的M F S、B B E 及无法明确诊断为M F S 或B B E 的疾病。近期提出的“抗G Q l b 抗体综合征”的概念，期望将有着共同血清抗体的不同临床表现的M F S、B B E 及其他相关疾病概括入此诊断名词中，不仅利于临床诊断，也有益于理解病因相同、临床表现不同的连续的疾病谱。7 。万方数据中国神经免疫学和神经病学杂志2 0 1 4 年3 月第2 1 卷第2 期C h i nJN e u r o i m m u n o l&N e u r o l2 0 1 4，V 0 1 2 1，N o 22 流行病学M F S 和B B E 均为临床少见疾病。西方国家M F S 年发病率约0 0 9 1 0 万，占G B S 的1 5，亚洲东部国家和地区M F S 发生率较世界其他国家和地区高，日本约为G B S 患者的2 5，台湾地区约为1 8 1 9。B B E 的发病率则更低，2 0 1 2 年K o g a 等3 对日本2 0 0 6 2 0 0 9 年的脑干脑炎进行调查研究，结果显示B B E 的发病率约为0 0 7 8 1 0 万。3 病因及发病机制研究结果显示，绝大多数的M F S 和B B E 患者存在前驱感染病史，其中上呼吸道感染较腹泻多见。血清学证据提示主要的致病微生物为空肠弯曲菌(C a m p y l o b a c t e rj e j u n i，C J)和流感嗜血杆菌(H i n f l u e n z a，H i)9。1 1 I。这提示两者存在共同的病因及发病机制。分子模拟假说认为C J 等革兰阴性菌外膜的脂低聚糖(1 i p o o l i g o s a c c h a r i d e，L o S)与周围神经膜组分(神经节苷脂)之间发生交叉免疫反应导致G B S 的发生。免疫组化研究发现，从B B E 和M F S患者体内分离出来的C J 和H i 的外膜组分L O S 与G Q l b 抗原表位之间存在分子模拟，进而证实了M F S 和B B E 的发病机制也与分子模拟及交叉免疫有关 1“1 2。1。与G B S 患者感染C J 的血清型(H S：1 9)和基因型(C s t I IT h r 5 1)不同，M F S 和B B E 患者感染血清型(H S：2)及基因型(C s t I IA s n 5 1)的C J 1“。易感宿主感染携带有C s t I I(T h r5 1)的C J 菌株，可合成G M l 样和G D l a 样L O S，诱导产生抗G M l 和抗G D l aI g G 抗体，并与运动神经轴突高表达的G M l 和G D l c 结合，导致G B S(A M A N)肢体无力症状；而感染携带C s t I I(A s n 5 1)的C J 菌株，则合成G T l a 样或G D l c 样L O s，模拟表达G Q l b，诱导产生抗G Q l bI g G 抗体，并与动眼神经、滑车神经、展神经及四肢肌梭上高表达的G Q l b 结合，导致M F S、B B E 中眼外肌麻痹和共济失调症状，同时也可与脑干部位表达的G Q l b 结合，导致B B E 中意识障碍症状。一些M F S 重叠G B S(M F S G B S)或B B E 重叠G B S(B B E G B S)的患者可能同时产生抗G M l、G D l a、G Q l bI g G 抗体。6”。近期有报道称在B B E 和M F S 患者血清中发现了电压门控钾通道抗体(V G K C A b)及其他抗神经元抗体A D D I NN E R e f 4 2 A D D 7 5 1 一E 5 1 64 3 4 6 9A E E D 2 A 9 C 1 7C 5 3 7 1)15。尽管这些抗体的致病机制及意义仍不清楚，却为将来的研究提供了新的视角。4病理初期的一些M F S 尸检结果显示周围神经存在严重脱髓鞘伴有血管周围单核细胞浸润，类似于急性感染性多发性神经炎(A I D P)特征，脑干部位正常。但另有研究曾报道6 例M F S 尸检结果，其中3 例存在脑干部位炎性病变，6 例存在脑神经脱髓鞘。B i c k e r s t a f f 报道的1 例B B E 尸检结果显示脑干星形胶质细胞增生相关的水肿改变，而无明显的神经元死亡，小脑可见弥漫性、轻度浦肯野细胞丢失。该作者认为此表现是由于感染继发性或者针对感染的高敏反应产生的脑水肿所致，疾病的进程类似感染性周围神经炎N j。此后报道的B B E 患者尸检结果均有明确的脑干炎性改变斗I l l。Y u k i等曾报道1 例B B E 重叠G B S 患者尸检结果显示其较大的脊神经根部有髓神经纤维的髓鞘脱失，脑神经也存在类似改变，但中脑、脑桥及延髓均正常。病理资料提示M F S 可累及中枢神经系统，B B E 亦可合并周围神经受累，且两者的炎性反应过程与均G B S 相似，三者紧密相关，形成一可累及中枢及周围神经系统的连续性疾病谱。5临床特征5 1I 临床表现既往研究表明M F S 和B B E 的临床表现非常相似，其中有针对M F S(1 1 8 例)与B B E(6 2 例)的大样本研究显示：复视、共济失调或两者同时出现为两者主要的临床首发症状。所有患者表现有眼外肌麻痹和共济失调，且上睑下垂、眼内肌麻痹、延髓麻痹、面瘫、轻度肢体无力、浅表感觉减退等症状的发生率也相似口“。两者问存在的主要不同之处为：B B E 患者的意识障碍、腱反射正常或亢进、B a b i n s k i 征阳性等较M F S 多见。M F S 患者则腱反射减弱或消失较B B E 常见j。5 2 实验室检查5 2 1抗体检测：M F S 和B B E 患者血清抗G Q l b抗体阳性率均较高(7 7V o 8 3，6 6 6 8)，同时B B E 患者还被检测出抗G M l、G D l a 或抗O a l N A C G D l aI g G 抗体扣9 1 1 。O k a d a 等的研究结果显示，1 9 4 例血清抗G Q l bI g G 抗体阳性的患者中M F S1 1 0 例，M F S G B S3 1 例，急性眼外肌麻痹1 5 例，B B E1 2 例，B B E G B S1 1 例，G B S8 例，且患万方数据中国神经免疫学和神经病学杂志2 0 1 4 年3 月第2 l 卷第2 期C h i nJN e u r