帕唑帕尼在癌症中的研究进展.pdf

Drugs and Clinic 药物与临床23药品评价 2015年第12卷第14期目前，癌症已成为人类健康最大的威胁之一，虽然手术、化疗、放疗等癌症的治疗手段有了较大进步，但其疗效已经遇到瓶颈1。血管形成是正常的生理现象，与毛细血管的形成和伤口愈合密切相关2，在肿瘤的发生和发展中也起到重要的作用。Folkman等人研究发现3，新的毛细血管的形成是由某种扩散因子介导的，可称为肿瘤血管生成因子(TAF)，TAF可诱导其所在部位的肿瘤血管的形成，去除TAF可能会产生抗血管性生成效应。TAF指血管内皮生长因子(VEGF)家族、血小板生长因子(PDGF)家族和一些抗血管生成相关因子、炎症性媒介、酶、激素、寡糖、造血因子和细胞黏附分子4。血管生成和抗血管生成细胞因子二者平衡失调可能造成肿瘤血管的形成，血管的生成过程包括几个不同的步骤，每一步都取决于特殊的影响因子，并且不同步骤之间可能具有直接或者间接的联系5。在所有影响血管生成的因素中，VEGF和PDGF是两个最不可或缺的影响因子。VEGF家族包括：VEGF(或者叫VEGF-A)、胎盘生长因子(PIGF)、基金项目：本文受国家自然科学基金(No.81000950)资助。通讯作者：周贵明，男，副主任技师，超声科主任，医学硕士，硕士研究生导师。主要从事从事超声诊断工作。E-mail:zhouguiming_收稿日期：2015-3-18接受日期:2015-5-20帕唑帕尼在癌症中的研究进展李崴1，刘伟1，尤嘉琮2，周贵明11天津医科大学总医院超声科，2天津医科大学总医院，天津市肺癌研究所，天津市肺癌转移与肿瘤微环境重点实验室，天津 300052 摘要 血管生成是肿瘤生长和转移不可或缺的过程，帕唑帕尼(Pazopanib)是一种血管内皮生长因子受体(VEGFR)抑制剂，通过抑制对肿瘤供血的新血管生成而抑制肿瘤。有研究发现，Pazopanib可通过调节Raf-MAPK/ERK(MEK)-ERK通路抑制肿瘤，也可直接作用于小鼠肉瘤病毒癌基因同源B-raf基因。Pazopanib可抑制肝癌DU-145和HRC-45细胞的增殖。Pazopanib已被证实适用于肾细胞癌、软组织肉瘤、上皮性卵巢癌和非小细胞肺癌和一些恶性血液病等的治疗。在本文中对Pazopanib的临床前研究进行综述和回顾，为进一步临床研究提供参考。关键词 血管生成抑制剂；肿瘤；帕唑帕尼中图分类号 R979.1文献标识码A文章编号1672-2809(2015)14-0023-05Research progress in cancer in pazopanibLI Wei,LIU Wei,YOU Jia-cong,ZHOU Gui-ming1 Ultrasonography Department ofTianjin MedicalUniversity General Hospital;2 Tianjin MedicalUniversity General Hospital,Tianjin Lung Cancer Institute,Tianjin Key Laboratory of Lung Cancer Metastasis and Tumor Microenvironment,Tianjin,300052,ChinaAbstract Angiogenesis is a process of growth and metastasis of tumor,indispensable,pazopanib is a vascular endothelial growth factor receptor inhibitor,through the inhibition of blood supply to the tumor angiogenesis and tumor suppression.It is found that Pazopanib can inhibit tumor by regulating Raf-MAPK/ERK(MEK)-ERK pathway,and also can be directly acting on the B-raf gene of mouse sarcoma virus oncogene.Pazopanib can inhibit the proliferation of DU-145 and HRC-45 cells in liver cancer.Pazopanib has been proved to be suitable for the treatment of renal cell carcinoma,soft tissue sarcoma,epithelial ovarian cancer,and non small cell lung cancer and some malignant hematological diseases.In this article,the clinical research of Pazopanib is summarized and reviewed,which provides reference for further clinical research.Key words Angiogenesis inhibitor;Tumor;Pazopanib药物与临床 Drugs and Clinic24药品评价 2015年第12卷第14期VEGF-B、VEGF-C和VEGF-D6。VEGF配体可与三个具有不同特异性和亲和性的酪氨酸激酶受体结合：VEGF受体-1(VEGFR-1)/(Flt-1)；VEGFR-2/人类激酶插入域受体(KDR)/flk-1；VEGFR-3/Flt47。VEGFR-1和VEGFR-2均是胚胎血管系统生成所必须的，二者所出现的纯合突变均会危及生命4。研究证实经过VEGFR-2通路传递的VEGF信号对促进血管生成的至关重要6,7。研究发现VEGFR-2可以逆转VEGFR-1的作用，VEGFR-3和其配体VEGF-C、VEGF-D共同指导淋巴管的生成6。PDGF家族包括5个二聚体配体：AA、BB、CC、DD和AB8,9。这些亚型通过酪氨酸激酶的和受体形成同源或者异源二聚体，这些二聚体可以通过募集多种与血管生成有关的细胞因子而发挥细胞学效应10。干细胞因子受体(CSFR)/c-Kit是一类造血干细胞内的酪氨酸激酶，研究发现CSFR/c-Kit参与多种恶性肿瘤，在肥大细胞白血病中通过突变诱导受体持续活化，在小细胞肺癌和恶性黑色素瘤中通过自分泌环路是肿瘤细胞产生c-Kit11。Pazopanib是一种口服的具有生物相容性多靶点酪氨酸激酶受体抑制剂12，其结构中类似ATP部分可以形成与酪氨酸激酶受体结合的氢键，然后与ATP竞争性结合胞内酪氨酸激酶受体，抑制ATP诱导活化13。帕唑帕尼可特异性抑制VEGFR-1/-2/-3、PDGFR-/、M-CSF受体/fms和CSFR/c-kit14。1 Pazopanib在实体肿瘤中的研究研究发现Pazopanib可以直接靶向v-raf小鼠肉瘤病毒致癌基因同族体B(B-Raf)15。体内移植瘤实验表明Pazopanib可抑制人类乳腺癌细胞系231-BR-HER2向脑的转移，但不是通过抗血管生成途径。由于231-BR-HER2细胞存在B-Raf突变，意味着抗增殖通路Raf-MAPK/ERK(MEK)-ERK途径被阻断。这种直接抑制效应也证明B-Raf是抗血管生成的一个新的靶点。通过量化血管的密度和面积发现，Pazopanib抑制肿瘤细胞的B-Raf与它的抗血管生成活性有关16。除了B-Raf，如WM3918细胞中表达的PDGFR、VEGFR1和VEGFR3等相关靶点均对Pazopanib敏感16。在脑转移过程中活化的星形胶质瘤细胞亚群表达p-PDGFR，帕唑帕尼可抑制p-PDGFR的表达。星形胶质瘤细胞表达p-PDGFR可能是发生转移的重要标志，则帕唑帕尼在治疗乳腺癌患者的脑转移具有潜在的价值17。在对比舒尼替尼和帕唑帕尼对肾癌细胞的抑制能力的研究中发现，舒尼替尼和帕唑帕尼对细胞的抑制机制不同。用不同浓度的舒尼替尼和帕唑帕尼处理八株肾癌RCC细胞，结果显示帕唑帕尼对RCC细胞的抑制能力较低，实验表明帕唑帕尼不能诱导RCC细胞凋亡18。也有研究发现帕唑帕尼具有抑制肝细胞癌增殖、侵袭和转移的能力19。在卵巢癌中的研究显示，当使用低剂量口服环磷酰胺、口服伊立替康或者紫杉醇分别与帕唑帕尼联合使用时显示出无效或者轻微的抗肿瘤活性。但是当低剂量的拓扑替康与帕唑帕尼联合使用显示了良好的抗肿瘤活性20。帕唑帕尼具有强大的抗肿瘤活性，有研究表明在最初使用同时口服拓扑替康/帕唑帕尼治疗的小鼠仍然能存活180天。使用帕唑帕尼25mg/kg组、125mg/kg组和口服拓扑替康组的小鼠，存活率分别是41天、41天、90天20。已经证实帕唑帕尼与拓扑替康在包括神经母细胞瘤、骨肉瘤，横纹肌肉瘤等多种细胞系内存在协同效应21,22。体外实验表明，单独使用帕唑帕尼对骨肉瘤细胞系无作用。而在人神经母细胞瘤细胞SK-N-BE(2)中，额外使用帕唑帕尼可以造成拓扑替康从65.0ng/ml到35.1ng/ml范围内的IC50降低21。进行体内实验发现，通过观察循环血管生成因子，如循环内皮血管生成因子(CEC)、循环内皮祖细胞(CEP)和微型血管密度等，联合使用帕唑帕尼和拓扑替康可以显著发挥抗肿瘤特性和抑制肿瘤血管生成，继而增加了患者生存率。针对后续治疗的进一步的研究发现，定期口服拓扑替康和帕唑帕尼可以造成SK-N-BE(2)细胞移植瘤模型产生获得性耐药肿瘤，该细胞系曾经被证实对联合使用拓扑替康和帕唑帕尼表现出敏感性。该研究认为Glut-1和己糖激酶-2与获得性耐药有关，并推断高糖酵解代谢是联合治疗获得性耐药的关键机制23。Drugs and Clinic 药物与临床25药品评价 2015年第12卷第14期2 Pazopanib在恶性血液病中的研究帕唑帕尼不但对恶性实体瘤有效，同时对恶性血液病也具有治疗作用。一系列的体内和体外实验发现，在慢性淋巴细胞白血病(CLL)细胞中帕唑帕尼可以下调抗凋亡蛋白XIAP和MCL1，诱导剂量依赖性和剂量选择性的凋亡，二者均是通过降低VEGF受体磷酸化效应发挥作用的24。在帕唑帕尼类似实验中，当氟达拉滨与帕唑帕尼联合使用则显示出显著的增强效应。按照100mg/kg标准治疗移植瘤小鼠3周，可使肿瘤抑制率达到77%。帕唑帕尼治疗多种恶性肿瘤的报告已不在少数，帕唑帕尼是否可以促进细胞凋亡仍然存在争论。一项关于帕唑帕尼的移植瘤模型研究发现，与对照组相比两个治疗组的肿瘤生长显著降低(30mg/kg组)，有些组甚至出现了完全抑制现象(100mg/kg组)25。统计分析发现，30mg/kg组和100mg/kg组的总生存率分别是41天和51天，而对照组的则为20天，说明延长的生存时间与帕唑帕尼的浓度显著相关。然而，进一步的TUNNEL实验对治疗组的肿瘤部分研究发现与对照组对比出现显著的细胞凋亡情况。同时，该研究还显示，帕唑帕尼与常规和新型疗法均具有疗效25。当单独使用抗血管生成抑制剂产生的显著抗血管生成活性和令人失望的临床结果之间产生了巨大差距时，引起人们对帕唑帕尼的使用方法产生了新的思考，如联合化疗使用。通过3HdT对细胞增殖的检测，免疫调节药物如雷利度胺、actimid和硼替佐米，以及低剂量的DNA破坏药物均为CI1，说明这些药物与帕唑帕尼具有协同作用26。3 在临床1期和2期实验中的生物标志物分析收集临床/期NSCLC患者登记后进行多途径的、期、非盲法、单因素的实验，根据肿瘤体积改变、血清细胞因子或血管生成因子(CAFs)的变化对帕唑帕尼的疗效进行评价。血浆CAFs的改变可以作为肿瘤状态的标记分子。有研究发现CAFs与帕唑帕尼的治疗有关，在治疗过程中可溶的VEGFR-2降低了1.35倍，胎盘生长因子增加了18.04倍