3种新型长效胰岛素类似物-赵腾.pdf

2013年3月第10卷第8期综述CHINA MEDICAL HERALD中国医药导报目前我国有9 240万成人糖尿病患者，可能已经成为全球糖尿病患者人数最多的国家1，且血糖控制情况较差，整体达标率（HbA1c6.5%）仅约为26.8%2。理想的长效胰岛素应能模拟正常人胰岛素的基础分泌，在注射后持续少量 的 释 放。目 前 主 要 的3种 长 效 胰 岛 素 甘 精 胰 岛 素（glargine）、地特胰岛素（detemir）和德谷胰岛素（degludec）有许多相似之处：如均有基因工程产生，药效均可持续24 h且无明显的波峰和波谷，均能模拟基础胰岛素分泌，但它们在分子结构、作用机制和临床使用上又各不相同。1分子结构及作用机制1.1甘精胰岛素甘精胰岛素由Aventis公司研发，于2000年在美国和欧洲上市，批准治疗1、2型糖尿病3。甘精胰岛素是用甘氨酸替换人胰岛素A链第21位的门冬氨酸，并在B链羧基末端增加了2个精氨酸。其长效作用机制主要是：A链替换的甘氨酸能更加稳定地结合六聚体，当注射入皮下组织后溶解度降低，产生沉淀、吸收缓慢，相当于基础胰岛素的无峰值分泌，能够发挥其长效降糖作用，同时在制剂中添加的锌离子也可延长其作用时间；B链羧基末端的改变使甘精胰岛素的等电点变为pH6.7，当其注射入皮下组织的中性环境中后，形成微沉淀物可使其吸收、分解和作用时间进一步延长4。1.2地特胰岛素地特胰岛素由Novo Nordisk公司研发，于2004年在欧洲上市，批准治疗2型糖尿病。地特胰岛素是在人胰岛素的基础上，将B30位的苏氨酸去除，在B29位的赖氨酸上增加一个肉豆蔻酸侧链组成5。其长效作用机制主要是：一方面，当地特胰岛素在注射入皮下组织后，该肉豆蔻酸侧链能加快其形成六聚体的速度并使其在皮下组织的扩散和吸收速度减慢；另一方面，当其进入外周血液循环后，可高密度地与白蛋白发生可逆性结合（98%99%）6，进一步减缓其向靶组织和血液循环扩散的速度7，从而发挥其长效降糖作用。1.3德谷胰岛素德谷胰岛素由Novo Nordisk公司研发，于2012年10月在日本上市，批准治疗1、2型糖尿病。德谷胰岛素是在人胰岛素的基础上，去掉B30位的苏氨酸，通过1个L-谷氨酸连接子，将1个16碳脂肪二酸连接B29位赖氨酸上获得的一种超长效的基础胰岛素类似物8。这种独特的分子结构使其在注射前以稳定的可溶性、双六聚体形式存在于制剂中。其长效作用机制主要是：皮下注射后，随着制剂中苯3 种新型长效胰岛素类似物赵腾1肖拥军2曹春来2彭韪21.遵义医学院珠海校区/贵州省免疫学研究生教育创新基地，广东珠海519041；2.珠海联邦制药有限公司，广东珠海519041摘要胰岛素的基础分泌是指其少量持续的分泌。常规人胰岛素由于不能很好地在糖尿病患者中重建正常生理性胰岛素分泌，低血糖发生率较高，影响了其临床应用。随着基因工程技术的发展，一批新出现的长效胰岛素类似物可以模拟正常人胰岛素的基础分泌，在注射后持续少量的释放。而目前3种新型的长效胰岛素类似物：甘精胰岛素、地特胰岛素和德谷胰岛素，虽然都通过改变胰岛素的等电点或增加类似物分子量的方法，使其分解、吸收及作用时间延长，更好地模拟正常人胰岛素的基础分泌，但其在分子结构、长效机制、生产工艺和临床使用上又有诸多不同。关键词甘精胰岛素；地特胰岛素；德谷胰岛素；糖尿病中图分类号 R587.1文献标识码 A文章编号 1673-7210（2013）03（b）-0021-03Three novel long acting human insulin analogs producedZHAO Teng1XIAO Yongjun2CAO Chunlai2PENG Wei21.Zunyi Medical College Zhuhai Campus/Immunology Graduate Innovation Base of Guizhou Province,GuangdongProvince,Zhuhai519041,China;2.The United Laboratories International Holding Limites,Guangdong Province,Zhuhai519041,ChinaAbstract The basal secretion of insulin is continuous low secretion.Regular human insulin secretion,the normalphysiological insulin in diabetic patients cant rebuild a higher incidence of hypoglycemia,its clinical application.With the development of genetic engineering technology,the long-acting insulin analogues can simulate normal humaninsulin secretion after the injection for a small amount of release.Insulin glargine,detemir and degludec are all of hu-man insulin analogs produced,although they are by changing the isoelectric point of insulin or increasing analogsmolecular weight,to break down and absorption and extend the duration of action and simulate normal human insulinsecretion,but having different molecular structure,long acting mechanisms,artworks and different clinical effects.Key words Insulin glargine;Insulin detemir;Insulin degludec;Diabetes mellitus基金项目贵州省免疫学研究生教育创新基地重点项目（黔免A201102）。通讯作者21综述2013年3月第10卷第8期中国医药导报CHINA MEDICAL HERALD酚的迅速弥散，德谷胰岛素通过脂肪二酸侧链自我聚集形成多六聚体，并于注射部位形成储存库，稳定、持久地发挥其降糖作用；此后，锌离子逐渐分散、多六聚体缓慢解离释放出单体通过毛细血管进入血液循环，添加的脂肪二酸侧链与血浆白蛋白发生可逆性结合，进一步减缓其向靶组织和血液循环扩散的速度，以发挥其长效降糖作用9。2生产工艺它们都是通过基因工程产生胰岛素前体，并经过后期的蛋白修饰产生的，但它们的生产菌种和蛋白修饰过程又各不相同。2.1甘精胰岛素甘精胰岛素是由非致病的大肠埃希菌细胞分泌表达重组甘精胰岛素前体，然后恢复其蛋白活性，蛋白酶酶切A、B链之间的C肽，经纯化等后期工艺产生的10。2.2地特胰岛素地特胰岛素是由酿酒酵母分泌表达重组地特胰岛素前体，经酶切和14碳脂肪酸的化学修饰后获得正确构象的地特胰岛素11。2.3德谷胰岛素德谷胰岛素也由毕赤酵母分泌表达重组德谷胰岛素前体，经酶切和后期的化学修饰得到正确构象的德谷胰岛素。3临床使用情况3.1甘精胰岛素3.1.1药效学特性 一项甘精胰岛素和NPH（精蛋白锌胰岛素）的吸收对比研究表明，甘精胰岛素24 h内吸收平稳，无峰值出现，NPH吸收峰出现在4 h左右12。与NPH相比，甘精胰岛素对代谢的影响更低，作用持久且更加平稳。3.1.2临床作用及安全性多种临床试验表明甘精胰岛素可长效平稳的控制1型和2型糖尿病患者的血糖，且与NPH相比较，低血糖发生率更低，总胰岛素用量较小，空腹血糖水平也下降更多13。此外Fiallo-Scharer等14在对一项儿童的试验中表明，分别使用混合甘精胰岛素和速效胰岛素类似物及甘精胰岛素治疗6个月后，HbA1c水平分别为（8.541.10）和（8.611.14），血糖值波动范围以及低血糖和糖尿病酮症酸中毒事件发生率也无明显差异；Graves等15在对妊娠糖尿病患者使用甘精胰岛素控制血糖时，所有妇女均能成功生产且婴儿均无低血糖现象，该研究表明，甘精胰岛素可用于妊娠糖尿病。3.2地特胰岛素3.2.1药效学特性地特胰岛素注射入糖尿病患者体内后能保持24 h稳定一致的代谢特性，其有效持续时间是与剂量相关的，与NPH相似的使用剂量，可获得于其相当的降糖效果，但其作用时间更长，药效更加平稳持久16。3.2.2临床应用及安全性Hermansen等17对2型糖尿病患者做了为期26周的地特胰岛素和低精蛋白锌胰岛素随机平行治疗。与使用低精蛋白锌胰岛素相比，使用地特胰岛素患者的全部和夜间低血糖风险分别降低47%和55。使用地特胰岛素和低精蛋白锌胰岛素平均体重分别增加1.2 kg和2.8 kg。McAdam-Marx等18对12 136例1型和2型糖尿病患者研究表明，使用地特胰岛素和甘精胰岛素HbA1c水平无显著性差异（P 0.05），其体重减少更少。目前关于地特胰岛素的临床试验均表明地特胰岛素可提供稳定的控制血糖，降低低血糖发生风险、减少个体变异，且其体重质量控制优势较甘精胰岛素更强。3.3德谷胰岛素3.3.1药效学特性德谷胰岛素在注射入糖尿病患者体内后其药效学曲线在24 h内保持平稳，波动很小19，于甘精胰岛素相比较，其个体内药效学变异性更低。3.3.2临床应用及安全性Zinman等20分别使用甘精胰岛素和德谷胰岛素对口服降糖药控制不佳且未用过胰岛素治疗的T2DM患者治疗。16周后，德谷胰岛素和甘精胰岛素的HbA1c水平（7.41.0）%、（7.20.9）%和HbA1c距基线的下降值（1.31.1）%、（1.51.1）%相似。试验结束时德谷胰岛素和甘精胰岛素的FPG距基线的下降值（3.63.3）mmol/L、（3.42.9）mmol/L差异也无统计学意义。此外德谷胰岛素组发生低血糖的患者比例显著低于甘精胰岛素组（P 0.05）。表明在控制血糖方面，德谷胰岛素与甘精胰岛素相当，其安全性较后者更佳。4小结甘精胰岛素、地特胰岛素、德谷胰岛素和NPH相比，作用时间更长，且安全性更高，低血糖发生率更低。目前，尚未有有力的实验证据表明地特胰岛素和德谷胰岛素控制血糖的能力比甘精胰岛素更强，但已有实验表明前二者的变异性和安全性较后者更佳。目前，3种长效胰岛素类似物均可替代NPH，但还需对它们控制血糖的能力、药动学、不良反应等性质进行更多的研究。参考文献1 Yang W，Lu J，Weng J，et al.Prevalence of diabetes among men andwomen in China J.N Engl J Med，2010，362：1090-1101.2Pan C，Yang W，Jia W，et al.Management of Chinese patients withtype 2 diabetes，1998-2006：the Diabcare-China surveysJ.CurrMed Res Opin，2009，25（1）：39-45.3曹凤林，邓少雄.胰岛素类似物：糖尿病治疗的新选择J.医学综述，2007，13（1）：32-34.4 Rosenstock J，Davise M，Hojme PD，et al.Arandomised，52 week，treatto target trial comparing insulina detemir with insulin glargine whenadministered as add on to glucose lowering drugs in insul