大肠癌筛查研究进展.pdf

中国肿瘤2012年第21卷第5期ChinaCancer,2012,Vol.21,No.5Research Progress in Colorectal Cancer ScreeningHU Shui-qing，ZHANG Mei大肠癌筛查研究进展胡水清，张玫(首都医科大学宣武医院，北京100053)摘要:大肠癌是我国最常见的消化道肿瘤之一，且随着生活水平的提高其发病率日趋增加。大肠癌早期常无症状，一旦确诊多属中晚期。定期大肠癌筛查是有效降低大肠癌发病率和死亡率的重要方法。近年来随着分子生物学、医学影像学等技术的发展，筛查方法不断改进和创新，为大肠癌的防治提供了更多技术选择。各筛查方法因检测原理和目标的不同，效能不尽相同，全文就大肠癌常用筛查方法及研究进展进行综述。关键词:大肠癌;筛查;早期诊断中图分类号：R735.3+4文献标识码：A文章编号：1004-0242（2012）05-0363-05收稿日期：2011-12-22E-mail:在世界范围内，大肠癌（colorectal cancer，CRC）发病率仅次于肺癌和乳腺癌居于第三位1。在我国，随着生活水平的提高，高热量、高蛋白、低纤维饮食结构的改变，大肠癌发病率日渐提高，自20世纪70年代到90年代，全国大肠癌的发病率由不足10/10万上升至2122/10万，大肠癌的死亡率增加了15.222，女性大肠癌死亡率居恶性肿瘤第3位，男性居第4位3。由于93%的大肠癌来源于腺瘤，从腺瘤发展到癌需要317年，这为筛查的早诊提供了时间基础4。早期大肠癌常无临床症状，出现症状就诊时往往已是晚期，5年生存率约30%，若早期发现，多数患者可通过手术切除，5年生存率可达97%3。因此，开展无症状人群的筛查，发现早期癌及癌前病变并进行干预治疗，是降低大肠癌发病率和提高患者生存率的关键。1大肠癌筛查方法目前筛查方法主要有两大类：一类是粪便检测，包括粪便潜血检测（fecal occult blood test，FOBT）及粪便脱落细胞及其基因(stool DNA testing，sDNA)检测；另一类是结肠结构性检测，包括乙状结肠镜检查(flexible sigmoidoscopy，FSIG)，结肠镜检查（colonscopy，CSPY），结肠气钡双重造影(double contrast bariumenema，DCBE），CT仿 真 肠 镜(CT colonography，CTC）以及结肠胶囊内镜(colon capsule endoscopy，CCE)等。1.1粪便检测1.1.1粪便潜血检测粪便潜血检测(FOBT)是一种简单、快速的大肠肿瘤筛查方法。本试验主要包括:愈创木脂为代表的化学法（guaiac fecal-occult blood test，gFOBT）和免疫金标法为代表的免疫法（fecal immunochemicaltest，FIT）。据统计，50%60%大肠癌患者、30%大肠息肉患者的FOBT试验均呈阳性。1993年，Mandel等5进行了一个长期的、大规模的临床试验，将46551例5080岁志愿者，随机分成3组(每年1次FOBT检测组，每2年1次FOBT检测组和对照组)，随访5年。结果显示:每年1次FOBT检测组比对照组大肠癌死亡率低33%，而每2年1次FOBT检测组比对照组死亡率低21%。丹麦学者将61 933例年龄在4575岁的志愿者随机分为对照组和愈创木脂研究进展363中国肿瘤2012年第21卷第5期ChinaCancer,2012,Vol.21,No.5法FOBT检测组，每2年进行1次FOBT筛查，历时13年，共进行了7轮筛查。结果表明，FOBT可使大肠癌死亡率降低18%6。FOBT是目前惟一得到循证医学证实能有效降低大肠癌死亡率的筛检手段7，8。但饮食对gFOBT的影响较大，如果病人食用红肉或富含过氧化物酶的食物，会出现假阳性；如果摄入较多维生素C则可能出现假阴性。故建议受检者在检查前3d避免食用上述食物和药物。此外，需注意肛门指检标本不适用于粪便潜血检查。FIT是一种利用针对人类血红蛋白、白蛋白或其他血液成分的特异性抗体而研制的新型潜血试验，与gFOBT相比，其对人类血液特异性较高，因饮食而产生的假阳性较低，检查前无需控制饮食。越来越 多 的 研 究 认 为，FIT的 敏 感 度 及 特 异 性 优 于gFOBT，对大肠癌的敏感度达60%87%，对进展期肿瘤敏感度达20%43%，认为其具有无创、简便、廉价等优点，适合大规模的大肠癌筛查研究911。但FIT检测的肿瘤必须伴随出血，对暂停出血的肿瘤仍不可避免地出现漏诊，从而降低筛查效能及人群依从性。FOBT阳性需辅助其他检查手段明确病变，因此只能作为大肠癌的初筛手段。1.1.2粪便脱落细胞及其基因检测粪便脱落细胞及其基因检测（sDNA）为非侵入性检测方法，为目前诊断大肠癌的最新前沿技术。脱落细胞检测：收集粪便中大肠脱落上皮细胞进行常规病理检测，对恶性肿瘤的诊断具有较高的特异性。粪便DNA检测：许多研究显示，在大肠癌组织中检出的基因突变同样可以在患者的粪便中检出，具有很高的一致性。目前尚未发现所有大肠癌均发生的单一突变基因，因此研究的热点已由过去检测单一基因转向同时检测多个基因突变。目前在粪便中已检测出与大肠癌有关的癌基因主要有ras、c-myc等，抑癌基因有p53、APC、DCC等，与大肠癌转移有关基因有CD44及nm23等3。在一项多中心研究中，Imperiale等12运用sDNA和gFOBT对4 404名平均风险人群进行分析，结果sDNA检出16例大肠癌，而gFOBT仅检出4例，两者敏感度分别为51.6%和12.9%(P=0.003)，特异性分别为94.4%和95.2%;sDNA对进展期腺瘤敏感度较低，但仍高于gFOBT(15.1%vs10.7%)。人类粪便脱落细胞中的DNA如同反映大肠黏膜增生分化状况的一个窗口，粪便基因检测打破了常规检测的思维模式。然而，由于检测费用昂贵，尚难用于大肠癌的大规模人群筛查中3。1.2结肠结构性检测1.2.1乙状结肠镜检查乙状结肠镜检查（FSIG)是运用内镜技术直接检查远端结肠的方法，通常进镜深度为5060 cm。病例对照研究显示，乙状结肠镜检查作为筛查方法，对进展期腺瘤和大肠癌的敏感度为60%70，可使大肠癌的死亡率降低60%80%13。但由于乙状结肠镜的检查部位仅限于远端大肠（以脾曲为界），近期有研究发现近年来近端大肠癌的发病率逐年增高，20世纪80年代与21世纪初比较，近端大肠癌的比例从18.0%上升到28.7%14。如果乙状结肠镜发现远端大肠肿瘤才进行全结肠镜检查，将有72.0%的近端大肠肿瘤漏诊15。现有研究证实结肠近端的肿瘤较常见于女性和65岁以上的老年人，因此，乙状结肠镜在女性和老年人中的应用值得商榷16，17。此外恶性度高的平坦型病变多发生在近端大肠，其中平坦型腺瘤相对较多，其恶性潜能较隆起型腺瘤高且不易被发现。因此，乙状结肠镜筛查大肠肿瘤的价值有待评估。1.2.2结肠镜检查结肠镜检查（CSPY）可以对整个结肠进行完整的观察，能够进行活检以及切除发现的息肉，因而作为筛检方法具有疗效好、准确性高等优势。近期一项包含68 324例结肠镜筛查个体的meta分析提示，结肠镜筛查使大肠癌各分期的人数比发生了改变，期占大肠癌总人数的41%，而、期共占77%18。德国作为第一个免费结肠镜筛查的国家，预计20032010年能减少约15 000例以上的新发大肠癌及7 500例死亡病例19。目前推荐针对平均风险人群自50岁起每10年进行一次结肠镜检查。结肠镜虽然具有巨大的筛查效能，但与良好的肠道准备和内镜医师的操作水平和经验密切相关。研究发现，结肠镜对较大的息肉漏诊率为2%12%，大肠癌的漏诊率为5%9，而结肠镜辅助检查配件的发展是减少漏诊的重要方法。放大内镜结合染色技术可清楚显示肠黏膜表面隐窝的形态，可观察到大肠黏膜微细结构，如腺管开口形态。常用的染色色素研究进展364中国肿瘤2012年第21卷第5期ChinaCancer,2012,Vol.21,No.5为靛胭脂，直接喷洒，能发现普通结肠镜难以发现的扁平或凹陷型肿瘤。而窄带成像技术(NBI)及富士能智能染色内镜技术(FICE)的发展，避免了喷洒染料的麻烦，通过对不同波长光波的切换，将病变范围及表面形态清晰显示。近期研究证实具有NBI系统和FICE功能的放大内镜可以提高腺瘤的检出率(尤其对直径1cm）的敏感度只有50，息肉9mm）的敏感度为85%93%，特异性为97%;对于69mm息肉的敏感度和特异性分别为70%86%和86%93%;对大肠癌的敏感度高达96%24，25。CTC除具有微创、快速、准确及并发症低(6mm息肉，两组的检出率无显著性差异；在肠道准备好的患者中，CCE检查的敏感度、特异性、阳性及阴性预测值分别为69%、84%、56%和90%，该研究为CCE用于结肠癌筛查提供了证据。德国学者研究也显示，与传统结肠镜相比，CCE不仅能有效评估结肠病变，还可提高大肠癌筛查的依从性26。CCE为患者提供了一种低风险、少痛苦的检查手段，然而费用问题可能是其广泛应用的瓶颈。2国外大肠癌筛查指南及策略2008年美国胃肠病学会(ACG)推荐的指南9:推荐每10年接受1次结肠镜检查为标准方案，CTC检查每5年进行1次，作为不能每10年接受1次结肠镜检查的替代措施。指南不推荐应用DCBE作为大肠癌的筛查或预防措施，DCBE已稍显过时，不同医疗中心的医技人员操作的水平也存在很大差异。gFOBT检查被归类为肿瘤早诊检测，而非肿瘤预防检测。FIT被推荐为首选的肿瘤早期诊断检测，与gFOBT相比，FIT有较好的敏感度和特异性，检测结果也更为准确；推荐每年1次大便潜血检查。同在2008年，美国预防服务工作组(USP-STF)27首次界定了大肠癌筛查的年龄范围，建议通过每年1次FOBT，每5年1次FSIG和每10年1次结肠镜检查对5075岁人群常规筛查大肠癌，对7685岁人群不再常规筛查，而对85岁者不再筛查。与ACG不同的是USP-STF不推荐CTC，认为目前对于CTC的放射线暴露危险尚未了解清楚，特别是长期重复筛查时的危险。另外，在社区或研究中心采用CTC识别腺瘤和肿瘤的能力是否有差异尚不清楚。关于性别问题，女性患大肠癌和较大息肉（9mm）的风险低于男性，女性发生大肠癌在时间上有约78年的滞后17。有证据表明，女性在绝经前患大肠癌的风险相对较低，绝经后可通过激素替代疗法继续维持较低的大肠癌发生率。上述证据支持激研究进展365中国肿瘤2012年第21卷第5期ChinaCancer,2012,Vol.21,No.5素对延缓大肠癌变的发生具有防护作用这一假说。那么，是否应该将女性开始接受筛查的时间延迟至绝经后？虽然这可能是一个合理的方法，但目前多数学者认为由于目前的筛查指南和可供选择的方法多且复杂，若要根据性别制定个体化筛查方案将使得决策过程更加复杂，同时可导致接受筛查的人群减少。因此，目前是否将性别纳入筛查，尚无定论9。3我国大肠癌的筛查策略尽管美国、英国、加拿大等均出台各自的筛查指南且不断进行更新，但这些指南都不适合我国，因为几乎目前所有指南均将全结肠镜检查列为首选检测手段，但即使是在欧美等发达国家，接受大肠癌筛查的人数也不到50%。就我国目前的卫生资源状况、人口基数及经济水平而言，单在全国范围内推广FOBT都有一定难度，全结肠镜检查花费更大、给受检者造成一定痛苦及危险、对操作人员要求较高等使其推广难度更大。如何提高筛查方案的顺从性，增加筛查率是一个普遍有待解决的问题。2007年初，国家卫生部组织制定了 大肠癌早诊早治项目技术方案28，并在浙江嘉善县、海宁市大肠癌高发区开展：该方案以危险因素数学模型评估问卷和FOBT为普通人群初筛手段。评估问卷所涉及的危险因素主要包括大肠癌家族史、癌症史或肠息肉史和大肠癌相关症状。从普通人群中挑选出高危人群(评估结果阳性)进一步行结肠镜检查，而对于评估结果阴性的人群(近似于无症状平均风险人群)进行FIT筛查，若