制药设备自动化系统验证方法-曹辉.pdf

制药设备自动化系统验证方法曹辉（上海森松制药设备工程有限公司，上海201323）摘要以无菌配液系统的自动化系统为实例，介绍了制药设备的自动化系统如何根据 GAMP5 的基本概念进行实际的自动化系统验证。并根据验证 V 型模型，介绍了系统从开发到应用过程的实际情况，以及“规范”与“验证”方面的内容。关键词自动化系统验证；计算机化系统验证；CSV；GAMP5；无菌配液系统中图分类号：TQ 460.8+2文献标识码：A文章编号：2095-817X（2014）04-0040-008收稿日期：2014-06-26作者简介：曹辉（1980），男，工程师，从事制药行业自动化系统验证工作和研究。在药品生产的过程中都涉及了自动化控制和操作，尤其是工艺集成模块化系统。运用计算机系统操作设备和工艺过程早已成为各工序必备的措施。这就对计算机化系统的验证提出了具体的要求，使其成为制药项目验证的一个必不可少的组成部份。运用什么方法，采取什么程序对计算机化自控系统进行验证是大家都必须面对的课题。本文以无菌配液系统为例结合 GAMP5 指南，依据验证“V”模型程序和方法，对制药装备的自动化系统进行了剖析，介绍如何依据规范对自动化系统进行验证。1制药装备中的自动化系统在药品生产的过程中，我们会使用到各种各样的自动化制药装备，其中有系统化的设备，如：发酵系统、纯化系统、配液系统和水处理系统等，也有一些单体的设备，如：清洗机、灌装机、多功能过滤干燥机等，系统化的设备通常也往往可以由多个单体设备构成，这些设备的自动化系统可能会有不同的形式结构，图 1是其中的一个典型的系统形式。通常，制药装备的自动化系统往往可以由 2 到 3个部分组成：系统监控层：由操作员工作站，打印机等组成，这些设备一般都挂在工业以太网络上。实际上，这层根据需要，可以配备，也可以不配备；可以由设备供应商配备，也可以由用户自己配备。控制层：通常又有 PLC、远程 I/O 站、HMI 人机界面（通常为触摸屏）、变频器，阀岛等。这些设备往往都挂在现场控制总线上，并常集中安装在制药设备配套的控制箱柜内。在不配系统监控层时，控制箱柜上的触摸屏往往就作为人机的操作界面。仪表执行器层，通常与设备的机械部件安装在一起，称为 M&E，即机械和电气。2制药装备中自动化系统的验证在制药行业，为了确保药品的生产质量，国内外的药监机构或有关医药组织都分别制订了严格的药品生产质量管理规范（GMP 或 cGMP）。为了确保药品生图 1制药装备的自动化系统结构操作员站打印机工业以太网PLC远程 I/O 站现场总线HMI 现场操作触摸屏变频器总线阀岛称重系统阀门仪表电机传感器系统监控层仪表执行器层机械部件（容器、管道、刚构等）控制层0化 工 与 医 药 工 程2014年第35卷第4期8月30日出版Chemical and Pharmaceutical Engineering 2014，35(4)装备应用与研究产质量管理规范的落实，规范中也明确规定了在适当的阶段，必须对药品生产的各个环节进行必要的 GMP验证与确认活动，这些环节包括了药品工艺、药品生产设备、药品生产环境以及与药品生产质量密切相关的其它系统，其中也包括制药设备的自动化系统。目前在制药行业，对于包括自动化系统在内的所谓计算机化系统验证活动主要还是参照国际药物工程协会（ISPE）所制定的 GAMP 指南，即 Good Automated Manufacturing Practice（良好自动化生产实践指南），尤其是它的最新第 5 版 GAMP5。GAMP5 的最大特点是计算机活动的范围从以自动化系统为重点扩大到整个计算机化系统；计算机化系统的验证方法强调要基于质量风险管理和可增减生命周期的灵活性和效率；计算机化系统验证在系统整个生命周期过程中必须发挥供应商的作用；同时强调确保计算机系统的合规性、有效性和持续性。GAMP5 的关键概念参见图 2。GAMP 对于计算机化系统从概念形成到系统退役的整个生命周期活动（包括验证），往往采用的是 V 型模型的工作模式。GAMP5 将 V 型验证模型概括为规范和验证 2 个阶段，并且根据不同的计算机化系统分类和不同的风险性、复杂性和新颖性，可以增减不同的验证活动内容。目前，制药装备中自动化系统的软件大部分都属于可配置软件（第 4 类软件）或定制软件（第 5 类软件）。计算机化系统中的定制应用软件（第 5 类软件）的 V 型验证模型如图 3。3无菌配液系统的自动化验证无菌配液系统是制药装备中的一种，它通常用于制剂药生产线，它包含注射用水冷却、原辅料溶解混合定容、药液用压缩空气/氮气输送、药液除菌过滤、配液罐及管道的 CIP 和 SIP 系统、过滤系统 SIP 系统等。过滤器在SIP使用完后还必须进行在线完整性测试、pH 计在线检测。图 4 是典型的无菌注射液制剂中西林瓶生产线配液系统的工艺流程图。药液在配料罐 TK-(1)中配制好后，经过 0.22 m过滤器到达储液罐 TK-(2)，然后再经过二级 0.22 m规范用户需求规范功能规范设计规范模块（单元）规范代码模块需求测试功能测试集成测试模块（单元）测试供应商知识与技术专家意见验证基本职责被监管公司供应商供应商质量管理体系（简称：QMS）图 3定制应用软件的验证模型用户药品开发药品生产药品上市与销售产品与流程的理解质量管理体系（QMS）内的生命周期方法可增减的生命周期活动基于科学的质量风险管理充分利用供应商的活动供应商（计算机化系统及服务）产品与服务开发产品与服务交付产品与服务的维护与支持图 2GAMP5 的关键概念化 工 与 医 药 工 程2014年第35卷第4期8月30日出版Chemical and Pharmaceutical Engineering 2014，35(4)TK-(1)300L0.22m步骤1TK-(2)300L步骤20.22m 0.22m灌封缓冲罐14.5L过滤器到达灌封缓冲罐，最后进入灌装机灌装。相应的自动化控制系统必须能实现工艺生产、在线清洗和在线灭菌等过程的自动化控制、联锁控制、系统监控及参数跟踪、报警及事件记录等功能。根据 GMP 和GAMP 的要求，无菌配液自动化系统必须进行合规性的计算机化系统的验证。下面我们就以上述某无菌配液系统为例，简单介绍制药设备自动化系统的验证过程。3.1无菌配液自动化系统及其验证的架构该无菌配液自动化系统基本就是采用图 1 的硬件架构形式，其中控制层的控制器采用西门子 300 系列PLC、现场 HMI 触摸屏和远程 I/O 站。监控层配有 1台 PC 上位机和 1 台打印机。同时在仪表设备层还配有专用的称重系统。它的验证构架就是按照 GAMP5 所提出的基本 V型验证模型1（如图 5）。计划报告规范确认配置和编码基于风险管理支持工艺图 5GAMP5 的基本验证 V 型模型3.2验证的计划阶段根据 GAMP5 关于基于科学的质量风险管理和可增减的生命周期合规活动的概念，首先可以在计划阶段对控制系统进行软硬件分类，以确定合理的验证策略。根据上述的无菌配液控制系统的配制情况，其软硬件的分类大概可以分别如下表 1 和表 2 所示。通过软件分类可以看出，PLC 用户程序模块属于5 类软件，因此对于无菌配液自动化控制系统的应用软件来说，需要参照图 3 定制应用软件的方法进行验证活动。表 1配液控制系统的硬件分类序号硬件名称硬件分类(1/2)1控制机柜22HMI 触摸屏13PC 上位机14PLC15传感器16执行器17打印机1表 2配液控制系统的软件分类序号硬件名称软件名称软件描述软件分类(1/3/4/5)1PLCSiemens Step7 V5.5开发软件32PLC 系统程序模块配置模块33PLC 用户程序模块定制模块54HMIWindows CE 5.0 操作系统15Siemens Wincc Flexible 2008 SP4 开发软件36HMI 用户组态用户组态47PCWindows 7 Professional SP1 操作系统18Siemens WinCC V7.0开发软件39上位机用户程序用户组态43.3验证的规范阶段3.3.1用户需求在对系统和工艺流程充分的理解和对系统进行科学的风险评估、供应商评估和确认基础上，明确控制系统的用户需求（URS），既是控制系统设计的依据，也是下面控制系统验证活动的依据。（包括功能和设计规范的确定）3.3.2功能规范根据系统的用户需求，必须明确系统有关的具体功能要求，制定必要与合理的功能规范。功能规范应该详细描述系统工艺控制的具体功能要求，用于设计随后的设计文件，也用于功能测试的参考文档，这些都应该能追溯到用户需求规范中的指定要求。我们可以通过程序流程图或者顺控伪代码等形式描述工艺控制中的所有步骤的功能，并以此为依据编写软件模块，通常每个步骤对应一个软件模块。图 6 以配制罐 TK-(1)的称重定容过程说明功能规范的确定。其中工图 4无菌配液系统工艺流程图步骤 1步骤 2TK-(1)300 LTK-(2)300 L化 工 与 医 药 工 程2014年第35卷第4期8月30日出版Chemical and Pharmaceutical Engineering 2014，35(4)图 6“TK-(1)定容”程序流程图化 工 与 医 药 工 程2014年第35卷第4期8月30日出版Chemical and Pharmaceutical Engineering 2014，35(4)程设定参数和工艺设定参数分别参见表 3 和表 4。表 3工程设定参数参数名称低限高限默认设定值关闭 WFI 延时时间（Timer B）020 sec10 sec表 4工艺设定参数参数名称低限高限默认设定值WFI 加注时间（Timer A）010 min5 minTK-(1)最终重量值（Setpoint A）280 kg320 kg300 kg3.3.3验证的设计规范3.3.3.1硬件设计规范硬件设计规范应该对系统控制架构中的所有控制设备进行描述和定义。其主要内容分为控制系统、操作界面和网络三部分。其中，控制系统包括：控制器、控制机柜、I/O 输入输出、系统的电源和负载、系统接地；操作界面包括：计算机、触摸屏、打印机；网络包括以太网和现场总线的设备及配置。3.3.3.2软件设计规范软件设计规范是建立在功能规范上并且定义了系统使用的软件和软件控制架构。其主要内容分为 PLC软件、HMI 软件、PC 软件和数据处理几类。（1）PLC 软件其中 PLC 软件除开发软件外，包含两类模块，一类是 PLC 系统本身的软件功能模块，如：组织块(OBs)、系统功能控制块（SFC）、系统功能块（SFB）等。这些软件功能模块都属于第 3 类的软件，仅需要对其配置参数；另外一类是 PLC 用户定制的应用软件，主要用于实现功能规范中描述的工艺与控制功能，这些属于 5 类的软件，需要进行软件模块测试或代码审核。表 5 描述了 TK-(1)产品配液功能的部分软件模块。（2）HMI 和 PC 软件对于HMI和PC上的用户接口程序来说，结构类似，主要的软件模块如表 6 所示。表 5用户定制软件模块“TK-(1)产品配液功能”模块编号模块名称模块功能模块类别功能接口数据块FC1TK-(1)_Product_OverallTK-(1)产品配液总流程5通过 OB35 调用，由操作员在 HMI 启动N/AFB101TK-(1)_Pre_CoolTK-(1)预冷 5通过 FC1 调用DB101FB102TK-(1)_WFI_InjectionTK-(1)WFI 注水 5通过 FC1 调用DB102FB103TK-(1)_Add_raw material_ manuallyTK-(1)手动添加原料 5通过 FC1 调用DB103FB104TK-(1)_Makeup_to_WeightTK-(1)定容5通过 FC1 调用DB104FB105TK-(1)_Pre-MixTK-(1)预混 5通过 FC1 调用DB105FB106TK-(1)_TransfertoT