卡波姆在药剂学中的应用.pdf

中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2007,38(6)457卡波姆(carbomer)为丙烯酸与烯丙基蔗糖或丙烯基季戊四醇交联的高分子聚合物，最早由美国Goodrich公司生产，商品名为卡波普(Carbopol)。中国药典2005年版已收录。本品为松散白色粉末，具酸性、吸湿性和特殊微臭，能溶于水、乙醇、甘油。分子中含有5658羧基，因此呈弱酸性。卡波姆分散在水中时，由于羧基离子化产生的负电荷间的排斥作用，卷曲的聚合物伸展开来，体积膨胀。0.5水分散体的pH为2.73.5。1水分散体可用碱性物质中和，形成凝胶。常用水分散体的浓度为0.13.0。本文简要介绍了卡波姆的增稠机制及其在药剂学领域应用的研究进展。1 卡波姆的增稠机制1 1.1 成盐增稠通常将酸性的卡波姆变成适当的盐，使卷曲的卡波姆分子张开而增稠。在水及其它极性溶剂中，用氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、乙二胺和碳酸卡波姆在药剂学中的应用卢 毅，张 彤*，陶建生(上海中医药大学药学院,上海 201203)摘要：综述了卡波姆在生物黏附释药系统、缓控释释药系统、外用凝胶剂及混悬剂中应用的研究进展。关键词：卡波姆；应用；综述中图分类号：R944.9 文献标识码：A 文章编号：1001-8255(2007)06-0457-04收稿日期：2006-09-27作者简介：卢 毅(1977)，男，博士研究生，专业方向：中药新药研究。通讯联系人：张 彤(1972)，男，博士，副教授，从事中药新药研发和中药制药工程。Tel：021-51322318E-mail：Application of Carbomer in PharmaceuticsLU Yi,ZHANG Tong*,TAO Jian-sheng(Shanghai University of Traditional Chinese Medicine,Shanghai 201203)ABSTRACT:The application of carbomer in bioadhesive drug delivery system,controlled release system,gels for external use and suspensions are reviewed.Key Words:carbomer;application;review氢钠等碱性物质中和，使卡波姆成盐；在极性较弱或非极性溶剂中需用非极性的月桂胺和硬脂胺等中和。卡波姆用作乳化剂时，为获得最佳稳定性，需用水溶性无机碱和油溶性有机胺进行双重中和，得到在水和油中都可溶的盐，在油相和水相中起桥梁作用。1.2 氢键增稠 卡波姆能与偏酸性的羟基给予体中的羟基结合形成氢键而增稠，长时间反应后稠度可达到最大值。若将分散体升温至70(不宜超出)可加快增稠速度。常用的多羟基及多乙氧基反应剂为非离子型表面活性剂、多元醇、乙二醇-硅烷共聚物、聚环氧乙烷、充分水解的聚乙烯醇等。2 含卡波姆制剂的处方设计2.1 成胶剂从透明度、增稠率等考虑，卡波姆可与明胶、羧甲纤维素(CMC)、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、羟乙纤维素等联用，以取得协同效果。2.2 pH值调节 卡波姆形成的凝胶在pH 511范围内较稳定，在pH 612时较黏稠，当pH12时，黏度为 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2007,38(6)4581Pas，pH为8时黏度增到50Pas，因此控制pH值可调节制剂的稳定性和黏度。2.3 溶剂 常用溶剂为水、乙醇、1,2-丙二醇等。卡波姆可在水中自然溶胀，加甘油研磨润湿后再制凝胶的效果更好。乙醇和1,2-丙二醇又有保湿、防腐等作用，但在整个处方中比例以2030为适，不宜超过40，以免刺激皮肤2。处方中如采用混合溶剂，可用溶解相图来确定其比例。3 在药剂学方面的应用3.1 生物黏附释药系统卡波姆为阴离子黏附剂时不能与二价碱性药物合用，以免发生沉淀3。生物黏附释药系统(bioadhesive drug delivery system，BDDS)作用部位为各种腔道表皮细胞黏膜或皮肤表层，如胃肠道、阴道、口腔、鼻腔、表皮等，剂型有片剂、膜剂、凝胶剂、棒剂等。其中凝胶剂是近年来发展较快的一种新型生物黏附释药系统，具分散性好、黏附力强、稳定性好、药效持久、应用方便、可避开首过效应和给药部位浓度高等优点4。3.1.1 胃肠道生物黏附剂胃肠道生物黏附制剂(g a s t r o i n t e s t i n a l bioadhesive drug delivery system，GBDDS)是利用高分子材料与胃、肠(主要为小肠)黏膜之间的黏附作用延长药物在胃肠道停留时间的口服剂型。抗精神病药舒必利口服生物利用度很低，该药主要从小肠上段吸收，因此增加制剂在胃肠道上段的滞留时间可增加其吸收。Kohri等5用卡波姆制成的舒必利骨架型缓释滞留片可黏附在胃肠道黏蛋白或上皮细胞表面，延长滞留时间，达到缓释目的。兔体内研究表明，与口服溶液及粉针剂相比，该缓释滞留片的AUC可增加1倍以上，平均滞留时间(MRT)可延长45倍，生物利用度提高。黄静琳等6制备了乙基纤维素(EC)-卡波姆934P(173)、载药量为25的甲硝唑微球，给予SD大鼠后显示了良好的胃黏膜黏附性能，8h累积释药95.4。另有研究采用放射性同位素99mTc标记卡波姆934，研究卡波姆934在犬消化道内的黏附性，射线闪烁扫描试验表明卡波姆934在犬体内具有较好的黏附性7。3.1.2 阴道生物黏附剂Pavelic等8用卡波姆974NF将甲硝唑脂质体和克霉唑脂质体制成凝胶治疗阴道炎。体外试验表明，这两种含药脂质体凝胶释药24h后，凝胶中分别约残留50甲硝唑和30克霉唑。且稳定性试验表明卡波姆974NF可维持两种脂质体粒径分布，表明生物黏附脂质体凝胶适于阴道疾病局部治疗。为免除子宫癌患者摘除子宫，以卡波姆为基质的制剂通过阴道给药能使药物黏附于子宫黏膜，在不损伤正常细胞的情况下杀死癌细胞，避免摘除子宫。用适当比例的羟丙纤维素(HPC)与卡波姆为黏附剂，将博莱霉素直接压片或制成鸭嘴型栓剂，可黏附在宫颈部，24h后取出可见制剂仍保持原形9。由此推测该剂型用于治疗子宫癌可取得较满意的效果。3.1.3 口腔生物黏附剂药物经口腔黏膜吸收后能直接进体循环，避免首过效应。以羟丙甲纤维素(HPMC)K4M和卡波姆974P为生物黏附聚合物制备的非洛地平口腔黏膜黏附片表观释放速率常数为3.3h-1，平均黏附力为131.08181.35g。经人体内试验验证，该制剂与口腔的黏附力较适宜，且对口腔黏膜刺激性较 小10。为获得良好的治疗牙周炎效果，Perioli等11以卡波姆940及羟乙基纤维素(HEC)制备了甲硝唑口腔黏附片，当两者比例为11时，制品载药量为20mg，在口腔内可缓慢释放，12h检出的药物浓度高于最低抑菌浓度。3.1.4 鼻用生物黏附剂鼻腔给药可针对口服和静脉给药不便或难以实施的特殊患者12。Ugwoke等13以卡波姆971P为辅料，研制阿扑吗啡鼻腔粉雾剂，其持续性释药的研究表明，该剂型的生物利用度与皮下注射相当，且有缓释作用。Najafabadi等14报道将胰岛素制成卡波姆凝胶喷雾剂。兔体内研究表明，与静脉注射方式比较，前者有明显的降血糖作用，绝对生物利用度为20.6。结果表明，卡波姆凝胶可促进胰岛素在兔鼻腔内的吸收，因此可优先考虑鼻腔给药方式。3.2 缓控释给药系统3.2.1 固体制剂中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2007,38(6)459以卡波姆为亲水凝胶骨架制成的片剂在释放介质中逐渐吸水膨胀，药物逐渐扩散到片剂表面释放，随着凝胶含量增加，膨胀层增厚，药物释放速度逐渐减慢。王振国等15用卡波姆934p制得的曲尼司特缓释片在pH 6.8磷酸盐缓冲液中的释放呈零级模型，释放动力学符合膨胀控制机制。卢耀茹等16以卡波姆934p等为辅料研制的多潘立酮胃内滞留型缓释片具有起漂时间快、缓释的特点。徐刚锋等17报道卡波姆971PNF含量约10时，对诺氟沙星有明显缓释作用，卡波姆含量从10增加到15，诺氟沙星趋向于零级释放。卡波姆971PNF含量约20时，对盐酸二甲双胍也有明显的缓释作用，体外释放行为符合Higuchi方程。Sastry等18以卡波姆934P为含药层、卡波姆974P为渗透层，制备了阿替洛尔双层渗透片，分别考察了卡波姆用量、包衣厚度、渗透孔大小等影响药物释放的因素。结果表明，药层中卡波姆934P对释药速度的影响较大，控释时间达24h，若以HPMC代替，控释作用显著下降。3.2.2 注射剂近年来，缓控释注射给药系统的发展吸引了许多药学研究者的关注。该给药系统可定点植入、局部释药、缓释长效，并可减轻药物不良反应，提高患者的依从性。Yoshikawa等19用卡波姆941修饰的环孢素脂质体对大鼠静脉给药，结果可见环孢素向脾和肝等器官的转运量显著提高，组织/血浆中环孢素浓度比为普通脂质体的2倍。心脏移植试验中，用卡波姆修饰的脂质体组、普通脂质体组和对照溶液组大鼠平均存活时间分别为18.8、14.2和7.6d。依据Fick扩散第一定律推测，卡波姆修饰的脂质体黏度增大，药物扩散速度减慢，药物在体内的滞留时间延长，从而增强了药物的靶向转运及免疫抑制作用。3.3 外用凝胶剂3.3.1 皮肤用凝胶剂凝胶剂用于皮肤表面，涂抹性好、无油腻感、不污染衣物，透皮吸收速度比乳膏剂快，与外用溶液剂相较，凝胶剂在皮肤表面的停留时间更长20。谢平等21研制的硝酸咪康唑凝胶24h内透皮吸收速率为乳膏的1.5倍。Shahiwala等22以1卡波姆934制备了尼美舒利局部皮肤用制剂，以大鼠足肿胀试验为模型，24h后水肿抑制率为66.68，约为对照组的3倍，表明该系统可延缓药物释放，延长药物在皮肤上的保留时间。陈九义等23以1卡波姆940研制的富马酸氯马斯汀凝胶均匀性、分散性较好，制备工艺简单，质量可控。3.3.2 眼用凝胶剂许多眼用药物吸收差，主要由于眼泪使其消除加快，用卡波姆制得的眼用凝胶可延长药物在眼内的滞留时间，增加药物的吸收。宁德俄等24用卡波姆940研制了滞留型复方氧氟沙星滴眼液，不但可增稠和延长滞留，且与其它增稠滞留剂相比，卡波姆在高温灭菌过程中稳定，并可保持滴眼剂的黏度不变。汪荣军25以卡波姆940制备了左氧氟沙星眼用凝胶，延长了药物作用时间，刺激性小。3.3.3 齿用凝胶剂Kockisch等26以卡波姆974P制备的三氯生(triclosan)牙科糊剂呈零级释放规律。另有报道，利用卡波姆凝胶基质具有较好的黏合性和成膜性，加入含有脱敏药物甲醛和麝香草酚的蛋白质凝固剂，可延长药物在牙齿局部停留的时间，增强了脱敏效果27。3.4 混悬剂卡波姆用于口服混悬剂的主要功能是增稠、改善体系流变性、悬浮和提供生物黏附性。卡波姆在水中能形成一个均匀分散骨架体系，不溶性组分可包裹在体系的骨架间隙中。张志燕等28研究了树脂微囊混悬剂物理稳定性及稳定机制，表明卡波姆通过与树脂微囊间单点或多点吸附产生空间架桥，发挥稳定作用。刘荣等29以卡波姆934为助悬剂制备氢氧化铝混悬液，振摇分装后，微粒沉降缓慢，沉降后不结块，分散性好，克服了贮藏期间凝胶易发生黏稠和凝聚、不易倾倒的现象。周树忠30等用0.30.5的卡波姆974P NF作为助悬剂制备的克拉霉素干混悬剂，整个体系较均匀、稳定，沉降比符合中国药典2000年版的规定。4 结语卡波姆是优良的高分子材料和药用辅料，型号 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2007,38(6)460多样，可适应多种剂型的特点，如作为凝胶基质、生物黏附材料、缓控释骨架材料等，在药学领域广泛应用。但大部分剂型仍处于实验室研究阶段，且评价方法不够全面。如目前体外评价生物黏附制剂黏附性的方法大多采用施加压力法，与体内条件差异较大，还不能较