新型抗抑郁药的机.ppt

新型抗抑郁药的机制与临床应用新型抗抑郁药的机制与临床应用 概概 述述 抑郁症是精神科常见病、多发病，具有高患病率（3%5%）、高复发率（70%80%）、高致残率（25%），有躯体功能和社会功能减退50%显慢性病程和高致死率（15%25%，最终自杀成功），在全球疾病负担排序名列第5位，推测到2020年抑郁症将成为继冠心病后第2位疾病负担。抑郁症可分为三个类型：忧郁型抑郁症；非典型抑郁症；混合型抑郁症。抑郁症的受体假说发生机制及临床表现抑郁症的受体假说发生机制及临床表现 1.1 抑郁症发生与5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）和多巴胺（DA）能投射不足有关：（1）当投射到额叶皮质，表现：抑郁心境和注意迟缓；（2）当投射到边缘，表现内疚、自残、自杀；（3）当投射到纹状体，可引起运动性阻滞和激越；4）当投射到下丘脑，引起植物神经症状，愉快感减退及睡眠异常 抑郁症发生相关机制类型抑郁症发生相关机制类型 1.2.1 5-HT低下性抑郁症 当5-HT能低下，可引起焦虑、冲动和抑郁，即焦虑性抑郁。焦虑时唤醒性增加，导致失眠。冲动在思维上表现为强迫观念；情感上表现为易激惹；在行为上表现为攻击，焦虑限制了向外攻击；抑郁促进向内攻击，即自杀。抑郁症发生相关机制类型抑郁症发生相关机制类型 1.2.2 NE低下性抑郁症 当NE能低下时，引起警醒性下降，警醒性下降轻则精神运动性阻滞，重则思睡，精神运动性阻滞，首先损害注意力和记忆力，导致学习能力减退，其次损害导致社会功能减退，即阻滞性抑郁。抑郁症发生相关机制类型抑郁症发生相关机制类型 1.2.3 DA低下性抑郁症 中脑-边缘多巴胺通路功能低下，引起嗜睡、厌食、兴趣减退精神运动性阻滞和人格解体，也称为阻滞性抑郁。临临 床床 药药 物物 选选 择择 1.3.1 临床上对5-HT低下性抑郁症一般考虑使用有镇静性5-HT能药物可取较好疗效，如氟伏沙明、米氮平。1.3.2 而对NE低下性抑郁症患者要选择兼有提高NE水平的药物，可提高患者原动力，增强快感，提高食欲，如氟西汀、文拉法辛，但NE水平的提高，可引起高血压，故高血压患者不能使用。临临 床床 药药 物物 选选 择择 1.3.3 对DA低下性抑郁症，可选药物舒必利、非典型抗精神病药物和溴隐亭，但NE或DA低下引起阻滞性抑郁症临床难以鉴别，一般先按NE低下性抑郁症处理，无效时再按DA低下抑郁症处理。总之，抑郁症主要表现海马、下丘脑的部位的5-HT降低，从抗抑郁药效应来说，升高5-HT能最重要，因为中枢5-HT能分布散广；升高NE次之。不同机制代表药物的临床应用不同机制代表药物的临床应用 氟西汀 氟西汀间接激动NE能，故无镇静效应，对青少年抑郁及阻滞性抑郁疗效好；联合苯二氮类药物可治疗焦虑性抑郁；联合抗精神病药物阻滞D2受体、又能增加5-HT能，对精神病性抑郁效果可；对慢性疼痛的躯体不适与偏头痛，病人由于5-HT和NE能低下，氟西汀临床有可靠的疗效。不同机制代表药物的临床应用不同机制代表药物的临床应用 帕罗西汀 帕罗西汀通过抑制5-HT回收而增加5-HT能改善抑郁，从阻断5-HT回收的绝对强度来看，由强到弱依次为帕罗西汀、氟西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普兰和依他普仑。帕罗西汀也是5-HT和NE双回收阻断剂、对于双相抑郁的患者，帕罗西汀联合锂盐治疗，耐受性好、转躁率低；对产后抑郁帕罗西汀有较好的疗效。但对于老年性抑郁，帕罗西汀在老人中血药浓度比年轻人高78%，偶有发生谵妄。美国FDA只批准帕罗西汀用于广泛性焦虑症的SSRIs，研究表明：帕罗西汀比苯二氮药物起效慢，但降低焦虑比苯二氮类药物高。不同机制代表药物的临床应用不同机制代表药物的临床应用 舍曲林 舍曲林不但拟5-HT能而且还轻度拟多巴胺DA能，故对忧郁性抑郁症的效果比氟西汀和帕罗西汀好；舍曲林可联合奥氮平治疗难治性精神病性抑郁症。目前认为舍曲林对不稳定性心绞痛或最近心肌梗死的抑郁病人，对其心脏功能无不良影响，对抑郁有中度改善。不同机制代表药物的临床应用不同机制代表药物的临床应用 氟伏沙明 氟伏沙明通过抑制5-HT回收而增加5-HT能改善抑郁，SSRIs阻断5-HT回收强度由强到弱依次为帕罗西汀、依他普仑、舍曲林、氟西汀、西酞普兰和氟伏沙明，由于氟伏沙明阻断5-HT回收最弱，故氟伏沙明通常需较高剂量才能起效（100 g/d以上）；另一方面，氟伏沙明激动DA神经元突触前膜上5-HT2A受体，抑制DA释放，改善妄想，故对妄想性抑郁有效。氟伏沙明增加5-HT能预防自杀有效，且超量相对安全，是抑郁性自杀的首选药物。氟伏沙明有镇静效应，治疗焦虑性抑郁效果好。其实它是SSRIs中引起性功能障碍最少抗抑郁药。不同机制代表药物的临床应用不同机制代表药物的临床应用 西酞普兰 西酞普兰通过抑制5-HT回收而增加5-HT能改善抑郁，西酞普兰对其他神经递质无效应，故常用于老人。西酞普兰联合不典型抗精神病药物（如奥氮平）治疗精神病性抑郁特别有效；联合雌激素替代治疗更年期和绝经后抑郁患者的抑郁症状、焦虑、躯体不适主诉能有显著改善，由于雌激素增加5-HT能稳定心境，经前雌激素撤退，5-HT能低下引起孕龄妇女经前焦虑和激越。不同机制代表药物的临床应用不同机制代表药物的临床应用 曲唑酮 曲唑酮阻断5-HT回收，增加5-HT水平，激动突触后膜5-HT1A受体，并且曲唑酮还阻断1受体和组胺H1受体，故适用焦虑性抑郁；又可用于伴严重失眠的焦虑和抑郁症。不同机制代表药物的临床应用不同机制代表药物的临床应用 文拉法辛 文拉法辛阻断5-HT和HE回收，其中5-HT能加速NE，引起受体向下调节，而受体向下调节与抗抑郁起效相关联，故文拉法辛能快速抗抑郁，适用焦虑性抑郁症；老年人抑郁通常为激越性抑郁或焦虑性抑郁，文拉法辛增加5-HT能、稳定心境、适合治疗激越性抑郁或焦虑性抑郁；NE和5-HT都参与疼痛通路，5-HT和NE双回收抑制剂对外科手术后疼痛，经前心绪不良障碍，相关联的发作性疼痛和不适性躯体疼痛，伴轻性抑郁慢性疼痛均有止痛作用。文拉法辛临床常用于难治性抑郁症的治疗。不同机制代表药物的临床应用不同机制代表药物的临床应用 米氮平 米氮平为去甲肾上腺素和特异性5-羟色胺能抗抑郁剂，鉴于米氮平能快速增加NE和5-HT释放，故能快速抗抑郁。米氮平不仅能改善睡眠和焦虑，而且能改善抑郁的核心症状，可用严重抑郁、难治性抑郁症，也可用于老年抑郁，但米氮平有轻度抗1受体可引起全身血管扩张，导致直立性低血压、诱发老年人脑梗死、心胶痛，甚至心肌梗死，也可增加跌倒发生和骨折。总总 结结 随着社会发展、工作生活节奏加快、竞争日益激烈，精神压力加大导致抑郁症的发病率、患病率逐年增加。新型抗抑郁药应运而生，且品种繁多，抗抑郁药疗效和不良反应取决于药物药理性能和个体差异有关，临床常用新型抗抑郁主要是SSRIs，SSRIs的优点有：1、疗效与三环类相当；2、起效时间13周或以上；3、除5-HT外其他受体几乎没有影响，因此不良反应少；4、不降低抽搐阈值，不促发癫痫；5、几乎没有心脏毒性，可以放心用于心脏病患者。其缺点：1、因为激动5-HT2受体影响性功能、长期用药依从性受影响；2、因为激动5-HT3受体可产生恶心、呕吐、食欲下降；3、某些SSRIs抑制细胞色素P450同工酶2D6和3D4，会干扰不少抗精神病药物和三环类药物的代谢。