小肠在减重手术改善糖代谢中的作用和机制--2016.06.30-修改.ppt

小肠在减重手术改善糖代谢中的作用和机制小肠在减重手术改善糖代谢中的作用和机制 The Role of Small Intestine in Diabetes Remission after Bariatric Surgery 山东大学齐鲁医院山东大学齐鲁医院 胡三元胡三元 1980年意外发现 自1980年来，美国东开罗莱纳大学的Pories WJ对608名病态肥胖的人群实施了胃旁路术，偶然发现：146名合并T2DM的患者和152名伴IGT的患者，手术后分别有82.9%和98.7%的血糖、胰岛素和HbA1c能长期控制在正常水平，且相当一部分可不再采用降糖治疗措施 Pories WJ,et al.Annals of Surgery.1995;222(3):339-52.Prof.Pories 开启了代谢性手术治疗肥胖合并T2DM的新时代 开开端端 2004 Henry Buchwald,et al.JAMA.2004;292(14):1724-1737 回回顾顾 2004年，一项涵盖136项研究、包括22094名患者的meta分析显示，胃旁路术对糖尿病的治愈率为83.7%，改善率为93.2%。该文章目前已被引用2270次，是减重与糖尿病外科领域最著名的文章之一。2012年，新英格兰医学杂志2篇前瞻性研究肯定了减重手术对2型糖尿病的治疗效果。指指引引 Philip R,et al.N Engl J Med 2012;366:1567-1576 Geltrude,et al.N Engl J Med 2012;366:1577-1585 2015年，Lancet杂志发表了胃肠道代谢手术和内科治疗对2型糖尿病的5年效果的RCT研究。糖尿病缓解率（HbA1c6.0%）-5年结果，手术：50%VS.内科治疗：0%2003-2013年全世界各类减重手术比例 RYGB和SG是目前国际上开展最为广泛的两种手术方式。SG所占总胃肠道代谢手术的比例均呈显著上升趋势。Angrisani L,et al.Bariatric Surgery Worldwide 2013.Obes Surg.2015;25(10):1822-32.我中心2006年12月开展 国内首例腹腔镜袖状胃切除术 2009年，ADA诊疗指南首次将减肥手术纳入糖尿病治疗方式1。2011年，IDF发表声明，认可减肥手术是治疗2型糖尿病的措施，并建议符合条件的患者及早考虑手术治疗2。2010年，中国2型糖尿病防治指南，新增手术治疗糖尿病的相关内容3。2011年，中华医学会糖尿病学分会联合外科学分会共同颁布了手术治疗糖尿病专家共识4。2013版中国2型糖尿病防治指南完善了手术治疗糖尿病的相关内容。2014年11月中国医师协会外科医师分会肥胖和糖尿病外科医师委员会 推出中国肥胖和2型糖尿病外科治疗指南 1.ADA.Diabetes Care.2009 Jan;32 Suppl 1:S3-S5.2.www.idf.org/webdata/docs/IDF-Position-Statement-Bariatric-Surgery.pdf 3.中国2型糖尿病防治指南(2010年版).北京大学医学出版社,2011.5.4.手术治疗糖尿病专家共识.中国实用外科杂志.2011;31(5):90-3.5.中国肥胖和2型糖尿病外科治疗指南；中国实用外科杂志，2015,34（11）：1005，减重手术列入糖尿病治疗指南 重磅：国际糖尿病指南百年来最猛改动！2016年5月24日，“代谢手术作为2型糖尿病治疗方案：国际糖尿病组织联合声明”在ADA官方杂志Diabetes Care发布，该指南得到包括ADA、国际糖尿病联盟（IDF）、英国糖尿病学会（DUK）、中华医学会糖尿病学分会（CDS）等45个国际组织的官方支持和认可。机制研究空白，对外科医生的批评：外科医生头脑简单 只知其表，不知其里 SCIENCE.2008 代谢手术为什么能改善糖代谢？代谢手术 体重下降 胰岛素抵抗下降 血糖改善 体重没下降 血糖改善-？国内最早从事减重手术治疗糖尿病机制研究的单位之一 截至2015年9月，已获得7项国家自然科学基金、6项省部级基金资助 截至2016年4月，已发表28篇SCI收录论文，是国内该领域研究发表SCI论文最多的单位之一。减重手术后糖代谢改善的机制研究SINCE 2006 SG术后GK大鼠血Ghrelin显著下降、糖尿病得以缓解。Li F,et al.J Gastrointest Surg.2009 SG、SGDJB术后：空腹Ghrelin下降、GLP-1、PYY升高。Sun Dong,et al.Obes Surg.2012 SG&SGDJB胃的作用-Ghrelin学说 胃肠道激素 Ghrelin：主要由胃产生，对促进食欲、增加脂肪积聚、调节能量代谢平衡、形成肥胖和胰岛素抵抗有重要作用。GLP-1、PYY的作用：提高胰岛素敏感性、增强胰岛功能、抑制胰岛凋亡、促进胰岛增值 胃肠道激素 我们的研究表明，DJB、SG术后Ghrelin、GLP-1、PYY等胃肠道激素发生显著变化。Ghrelin缺陷大鼠 vs.对照组大鼠 SG手术降糖效果无明显差异 RYGB术后患者给予GLP-1R 拮抗剂后不影响其手术降糖效果 减重手术改善糖代谢的效果不依赖于Ghrelin、GLP-1等胃肠道激素的变化 代谢手术共同的特点-食物很快接触小肠 Wang Tiantian,et al.Ann Surg.2008.IT和DJB均能有效的缓解T2DM IT和DJB术后GLP-1升高，与T2DM缓解有关 DJB vs.IT近端小肠和远端小肠均与术后糖代谢改善相关 Liu Shaozhuang.Ann Surg.2012 旷置近端小肠和转位远端小肠之间具有交互作用。旷置近端小肠、转位远端小肠和两者的融合手术缓解T2DM的机制相同-胰岛素敏感性改善，胰岛功能改善胰岛素敏感性改善，胰岛功能改善有限。有限。DJB vs.IT vs.DJBIT vs.sIT近端小肠和远端小肠密切相关 旷置胃/袖状胃切除、旷置近端小肠、上提远端小肠均可以独立的改善糖代谢 旷置胃/袖状胃切除改善糖代谢的作用与小肠密切相关 近端小肠、远端小肠密切相关，小肠作为一个整体参与胃肠道代谢手术治疗2型糖尿病的机制。小肠在减重手术缓解糖尿病中起到关键作用！小肠在减重手术缓解糖尿病中起到关键作用！The entire small intestine mediates diabetes remission The entire small intestine mediates diabetes remission after surgery.after surgery.三点结果、一个结论 胃肠道激素（Hormones）肠道重构（Reprogramming）肠道菌群(Gut Microbiota)胆汁酸(Bile Acids)肠-脑-肝对话(Gut-Brain-Liver Crosstalks)小肠的具体作用是什么？分泌胃肠道激素（Hormones）IT术后T2DM缓解与GLP-1升高有关 小肠分泌GLP-1 DJB术后大鼠上提空肠段明显增粗，胆胰段肠管明显变细 SG术后上段小肠明显增粗 小肠结构重构 形态学变化 Reprogramming 对照组 Roux袢 胆胰袢 common袢 DJB术后上提空肠袢小肠绒毛和肠隐窝高度明显增加，肠细胞表现出不同程度的肥大和增生。小肠结构重构 组织学变化 1.DJB术后，Roux limb肠细胞基底侧GLUT-2表达上调，葡萄糖的摄取和利用增加;2.代谢组学结果提示：更多的葡萄糖进入磷酸戊糖途径以供生物合成，未进入三羧酸循环氧化供能。肠道重构 代谢变化 局部的代谢改变使得更多的葡萄糖在肠道局部被利用，未进入全身循环，从而改善了全身糖代谢，这一变化不依赖于体重降低、胃肠道激素改变和胰岛素敏感性的增加。发表于SCIENCE的一项研究也得到了与我们相似的结论 （Saeidi N,Meoli L,Nestoridi E,et al.Reprogramming of intestinal glucose metabolism and glycemic control in rats after gastric bypass.J.Science,2013,341(6144):406-10.）目前，我们正在运用蛋白质组、代谢组学、宏基因组学等联合分析SG和DJB术后各段小肠的功能改变，结合形态学变化，分析术后糖代谢改善的机制。肠道菌群 Gut Microbiota 能量摄取能量摄取 脂质代谢脂质代谢 胆汁酸胆汁酸 炎症状态炎症状态 代谢手术、肠道菌群、糖尿病 代谢手术代谢手术 胃肠道解剖和内容物变化 肠道菌群的变化肠道菌群的变化 代谢改变代谢改变 肠道对菌群定植反应迅速，手术引起的胃肠道解剖变化和肠内容物的变化迅速引起了各段肠道菌群的变化 Alterations of Gut Microbiota PCA主成分分析、聚类分析：四组对比表现出组内相对集中，组间相对离散的特点，表明四组间肠道菌群构成有显著性差异。正常对照正常对照vs vs 假手术组假手术组 vs DJB vs DJB 术后缓解术后缓解 vs DJBvs DJB术后复发术后复发 DJBDJB缓解组缓解组VS.VS.假手术组：假手术组：厚壁菌门升高、拟杆菌门和变形菌门降低，大肠杆菌术后降低；DJBDJB术后复发组术后复发组VS.VS.缓解组：缓解组：厚壁菌门降低、拟杆菌门和变形菌门升高，大肠杆菌升高。脂多糖（脂多糖（Lipopolysaccharide,LPS）大肠杆菌是脂多糖的来源，是导致体内低水平慢性炎症、继而导致糖尿病的重要原因 对血中LPS的检测显示，DJB缓解组（DJB-RM）LPS水平降低，复发组再次升高，与大肠杆菌的变化趋势相同。因此，我们推测DJB术后糖尿病的缓解与术后变形菌门、大肠杆菌水平降低、继而引起LPS降低有关。国际同类研究国际同类研究 关于减重手术后肠道菌群变化的研究已多见于报 道，主要是基于肥胖个体的研究而且结果不一，对糖尿病个体术后肠道菌群变化的研究较少。研究结果显示，RYGB 和SG 术后，肥胖个体肠道菌群的丰富性显著增加，部分变形菌门、拟杆菌门升高而厚壁菌门显著下降。而Ryan 等的报道与之相反，SG 术后糖尿病小鼠拟杆菌门显著下降。1.Kong LC,et al.Gut microbiota after gastric bypass in human obesity:increased richness and associations of bacterial genera with adipose tissue genes.Am J Clin Nutr.2013.2.Tremaroli V,et al.Roux-en-Y Gastric Bypass and Vertical Banded Gastroplasty Induce Long-Term Changes on the Human Gut Microbiome Contributing to Fat Mass Regulation.Cell Metab.2015.3.Ryan KK,et al.FXR is a molecular target for the effects of vertical sleeve gastrectomy.Nature.2014.肠道菌群和胆汁酸 Gut Microbiota Synthesis of Bile Acids Production of Secondary BAs 小肠胆汁酸吸收增加 血清总胆汁酸水平升高 主要是结合型胆汁酸升高，未结合型胆汁酸无统计学差异 胆汁酸各组分呈现不同变化 DJB术后 胆汁酸变化 术后肝脏胆汁酸合成酶降低 调控结合型胆汁酸合成的酶增加 肝脏胆汁酸转运体未见升高 肠道中胆汁酸转运体升高 术后血清总胆汁酸水平升高，并非肝脏胆汁酸合成