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是此是彼 非此非彼 河北医科大学附属以岭医院呼吸科河北医科大学附属以岭医院呼吸科 冯书文冯书文 病例分享病例分享 临床佳境：非此即彼，非彼即此 临床常景：是此是彼，非此非彼 临床诊断与治疗方案 北京大学第一医院急诊科主任 陈旭岩 主诉：主诉：反复咳嗽，咳痰，气喘反复咳嗽，咳痰，气喘10余年，加重伴发热余年，加重伴发热2月月 现病史：现病史：10余年前，反复出现出现咳嗽、咳痰、气喘症状。余年前，反复出现出现咳嗽、咳痰、气喘症状。痰量较多，为黄色浓痰，常伴有发热。痰量较多，为黄色浓痰，常伴有发热。多次诊断为慢性阻塞性肺病急性加重期、支气管扩张。多次诊断为慢性阻塞性肺病急性加重期、支气管扩张。每次发作后均抗感染，止咳化痰治疗后症状好转。每次发作后均抗感染，止咳化痰治疗后症状好转。近两个月来，因劳累（情绪受累）并着凉后咳嗽加重，近两个月来，因劳累（情绪受累）并着凉后咳嗽加重，痰量增多，为黄色脓痰，动则气喘，伴发热，体温痰量增多，为黄色脓痰，动则气喘，伴发热，体温38左右。左右。病史介绍病史介绍 患者患者 男性男性 60岁岁 口唇发绀口唇发绀 桶状胸桶状胸 双肺叩诊呈过轻音双肺叩诊呈过轻音 两肺呼吸音粗，可及湿罗音及哮两肺呼吸音粗，可及湿罗音及哮鸣音鸣音 HR80次次/分，律齐，分，律齐，P2A2 腹软，无压痛及反跳痛，肝脾未腹软，无压痛及反跳痛，肝脾未及，双下肢无水肿。及，双下肢无水肿。病史介绍病史介绍 血常规：血常规：WBC18.00109/L N91.2109/L.ESR:70mm/h。血气分析：血气分析：PH7.41，PaCO251mm/Hg，PaO283mm/Hg，AB32.3mmol/L，SB 29.6 mmol/L.肿瘤指标均正常。肿瘤指标均正常。痰找结核杆菌：阴性痰找结核杆菌：阴性 痰培养：痰培养：肺炎克雷伯杆菌肺炎克雷伯杆菌 血培养：阴性血培养：阴性 病史介绍病史介绍 胸部胸部CTCT：两肺支气管扩张，伴肺组织实变，右肺上叶空洞，：两肺支气管扩张，伴肺组织实变，右肺上叶空洞，伴真菌感染待排，肺气肿肺大泡伴真菌感染待排，肺气肿肺大泡。慢性阻塞性肺病急性慢性阻塞性肺病急性加重期加重期 支气管扩张合并感染支气管扩张合并感染 慢性肺源性心脏病慢性肺源性心脏病 型呼吸衰竭型呼吸衰竭 诊诊 断断 是细菌感染是细菌感染 非真菌感染？非真菌感染？痰培养：肺炎克雷痰培养：肺炎克雷伯杆菌伯杆菌 WBC18.00109/L.N 91.2109/L.病原菌病原菌 临床常景：是此是彼，非此非彼临床常景：是此是彼，非此非彼 1 1.美洛西林舒巴坦美洛西林舒巴坦3.75 Bid+头孢吡头孢吡肟肟2.0 Bid抗感染抗感染治疗。治疗。2.氨茶碱氨茶碱0.25 iv gtt qd解痉治疗。解痉治疗。2 咳嗽咳痰症状逐渐咳嗽咳痰症状逐渐好转，体温逐渐降好转，体温逐渐降至正常，偶有升高至正常，偶有升高，38左右，自服左右，自服对乙酰氨基酚。对乙酰氨基酚。3 在治疗第在治疗第11天，体天，体温重新升高至温重新升高至38.3，气喘加重气喘加重，精神欠佳。，精神欠佳。复查血常规：复查血常规：WBC：18.00109/L，N 91.2%.CRP 54.36mg/L ESR：90mm/h。治疗过程治疗过程 是细菌感染吗是细菌感染吗?是肺炎克雷伯吗？是肺炎克雷伯吗？是耐药菌感染？是混合菌感染？是耐药菌感染？是混合菌感染？是真菌？曲霉？是真菌？曲霉？治疗后反思治疗后反思 WBC、CRP未降未降 (GM不查、PCT不准)咳嗽、咳黄痰咳嗽、咳黄痰 回顾以往回顾以往CT片片 曲霉球？曲霉球？回顾以往回顾以往CT片片 肺曲霉菌病肺曲霉菌病 过敏性支气管肺曲霉病（过敏性支气管肺曲霉病（ABPA）曲霉球（曲霉球（Aspergilloma)侵袭性肺曲霉菌病侵袭性肺曲霉菌病(Acute invasive pulmonary aspergillosis)看看文献是怎么说的看看文献是怎么说的 曲霉球：曲霉球：肺部曲霉球的患者一般推荐不使用抗真菌药物。指南建议只有在怀疑同时存在半侵袭性疾病可能的患者中使用抗真菌药物。在使用免疫抑制剂的情况下曲霉球可能发展为慢性坏死性（“半侵袭性”）肺病。曲霉球患者合并大量咯血时，推荐急诊支气管动脉栓塞。在一些有大量咯血的肺曲霉球患者，建议必要时行手术切除局部病灶并控制大咯血。侵袭性曲霉菌病的初始治疗：侵袭性曲霉菌病的初始治疗：静脉伏立康唑伏立康唑（首日6mg/kg q12h，随后4mg/kg q12h）直到临床好转，随后口服伏立康唑（200mg q12h）或口服伊曲康唑（400600mg/d）直到所有临床和影像学表现消失或稳定 慢性坏死性肺曲霉菌病：慢性坏死性肺曲霉菌病：对于轻度至中度慢性坏死性肺曲霉菌病患者，指南建议使用伏立康唑（200mg q12h）或伊曲康唑（400600mg/d）直到所有临床及影像学表现均消失或稳定。如果临床表现严重，则初始治疗参照侵袭性疾病，选择两性霉素B脂质体或静脉伏立康唑。根据疾病严重程度、病灶相关的局部结构及对抗菌治疗的反应来决定后果是否手术切除。1 美罗培南美罗培南 0.5 Iv gtt q6h 用用药药三三天后，患天后，患者出现纳差，夜者出现纳差，夜间焦虑，心悸不间焦虑，心悸不适等神经系统症适等神经系统症状状 2 此期间患者间断此期间患者间断发热时，临时口发热时，临时口服对乙酰氨基酚服对乙酰氨基酚或静推激素，体或静推激素，体温能够暂时恢复温能够暂时恢复正常正常 3 WBC24.03109/L.N 89.1%.CRP 50.82mg/L，ESR:90mm/h 治疗过程治疗过程 抗感染治疗后的抗感染治疗后的CT片片 是真菌感染是真菌感染 非细菌感染非细菌感染 临床常景：是此是彼，非此非彼临床常景：是此是彼，非此非彼 1 伏立康唑伏立康唑200mg iv gtt q12h 2 体温未再升高，体温未再升高，炎症指标基本正炎症指标基本正常常。体温逐渐降。体温逐渐降至正常。至正常。3 口服抗真菌药伏立口服抗真菌药伏立康唑康唑200mg po bid，予以出院，予以出院 出院后继续服用伏出院后继续服用伏立康唑立康唑1月余，随访月余，随访，体温一直在正常，体温一直在正常范围。范围。治疗过程治疗过程 患者的临床效果与病原的判断有直接的关系。第一阶段有效后，由于患者病程长，肺结构变化严重，很快合并成二重感染，而混合细菌和非耐药菌感染。第三阶段改用了伏力康唑后，患者体温逐渐恢复正常，临床诊断患者发热的原因为合并真菌感染（曲霉的可能性大）。治疗后再次反思治疗后再次反思 毛主席教导：我们要允许毛主席教导：我们要允许人犯错误，也要允许人改人犯错误，也要允许人改正错误正错误 约翰约翰-惠勒更是直言不讳：惠勒更是直言不讳：“我们所要做的一切，就“我们所要做的一切，就是尽可能地快点犯完错误是尽可能地快点犯完错误。”。”一个人最失败的不是犯错一个人最失败的不是犯错误，而是犯同样的错误。误，而是犯同样的错误。宿主因素宿主因素 临床特征临床特征 微生物学微生物学 组织病理学组织病理学 确诊确诊 临床诊断临床诊断 拟诊拟诊 注：原发性者可无宿主因素，肺组织、胸液、血液真菌培养阳性（除外肺孢子菌）诊断诊断IPFIIPFI的三个级别的三个级别 复习相关知识复习相关知识 胸部胸部CT表现的演变表现的演变 Caillot et al.J Clin Oncol 2001;19:253-9 侵入性肺曲霉病（侵入性肺曲霉病（IPA）的特征）的特征 晕轮征晕轮征 实变实变 新月征新月征 D 10-20 D 5-10 D 0-5 曲霉菌曲霉菌:高危患者高危患者 免疫抑制患者 血液系统恶性肿瘤患者 骨髓移植受者 实体器官移植受者 HIV阳性个体 长期不合理用药 HIV=human immunodeficiency virus.Andriole VT.J Antimicrob Chemother 1999;44:151-162;Groll AH et al.Adv Pharmacol 1998;44:343-500;Denning DW.Clin Infect Dis 1998;26:781-805;Andriole VT.Curr Clin Top Infect Dis 1998;18:19-36.曲霉菌曲霉菌:日益严重的问题日益严重的问题 真菌感染的发病率显著升高 免疫抑制患者的发病率显著升高 侵袭方式增多 曲霉菌曲霉菌是继念珠菌念珠菌之之后的第二常见真菌病原体 虽然经过治疗，免疫抑制患者的死亡率仍达90%曲霉菌曲霉菌:目前的治疗方法目前的治疗方法 两性霉素B 是疗效的“金标准”，但是安全性和耐受性不佳 肾毒性导致：住院时间延长，费用增加 肾功能衰竭增加死亡率 氮唑类的耐受性相对较好，但是仅极少数药物具备抗曲霉菌 的可靠的临床疗效 伏立康唑具备抗伏立康唑具备抗曲霉菌曲霉菌的临床疗效的临床疗效 氟康唑不具备有临床意义的抗曲霉菌活性 伊曲康唑不具有一线抗曲霉菌的适应症 肺真菌病早期经验性治疗肺真菌病早期经验性治疗 基础疾病基础疾病 +诱发因素诱发因素 +感染证据感染证据 合理抗细菌治疗合理抗细菌治疗 一度好转一度好转再恶化再恶化 高度疑真菌感染高度疑真菌感染 经验性治疗经验性治疗 多部位真菌移生繁殖多部位真菌移生繁殖 合理抗细菌治疗合理抗细菌治疗 一度好转一度好转再恶化再恶化 合理抗细菌治疗合理抗细菌治疗 无效无效 一度好转一度好转再恶化再恶化 关注问题关注问题 不同真菌感染的的影像学特点？如何理解不同真菌感染的的影像学特点？如何理解G实验、实验、GM实验在真菌感染患者的指导意义？实验在真菌感染患者的指导意义？念珠菌几乎没有特点，以大片实变为主。粒缺病人曲霉感染，见到晕论征，新月影，楔形阴影很有意义。隐球菌在健康人多位单个或多个结节。毛霉可以见到以空洞为主，而且是大的空洞。目前我国GM试验的结果相对可靠，主要是曲霉感染的判断。G试验价值有限，假阳性假阴性较多，需要仔细结合临床判断 临床佳境：非此即彼，非彼即此 临床诊断与治疗方案 北京大学第一医院急诊科主任 陈旭岩？临床佳境：非此即彼，非彼即此 临床诊断与治疗方案 北京大学第一医院急诊科主任 陈旭岩 刻丌容缓 威力非凡 警惕慢性阻塞性肺疾病伴侵袭性肺曲霉病 审批单号：SLD_VFE_150209_4657 有效期至：2016年2月10日 曲霉菌为尸检呼吸系统真菌感染的首位病原菌 1.Kume H,et al.Med Mycol J,2011,52(2):117-127.一项对日本1989、1993、1997、2001、2005年尸检病例流行病学研究显示，在698个病例中，72.2%的呼吸系统真菌感染病原菌为曲霉菌1。R1,p4 慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者伴曲霉菌病的发病率逐年上升 一项来自马德里教学医院的对2000年1月2007年12月239位诊断为COPD幵获得下呼吸道曲霉培养阳性患者的回顾性研究发现，COPD患者的侵袭性肺曲霉病（IPA）发病率由2000年的7例/1000住院患者上升到2007年的13例/1000住院患者2。2.Guinea J,et al.Clin Microbiol Infect,2010,16（7）:870-877.R2,p3图表 COPD伴曲霉菌病患者的死亡率高 2.Guinea J,et al.Clin Microbiol Infect,2010,16（7）:870-877.一项来自马德里教学医院的对2000年1月2007年12月239位诊断为COPD幵获得下呼吸道曲霉培养阳性患者的回顾性研究，对患者入院120 d后的生存率进行了分析显示，临床诊断为IPA患者的生存率显著低亍无曲霉菌感染患者，两者具有统计学差异2。R2,p5 早期起始抗真菌治疗及使用覆盖曲霉的抗真菌药物，提高COPD合并IPA患者生存率 系统性CT扫描能够用于IPA的早期临床诊断 一项法国1988年1月1996年2月间对亍血液恶性肿瘤幵伴有粒缺患者的单中心回顾性研究显示，由亍影像诊断的差异，比较了1991年前12例（