心衰的发病机制及展望.ppt

慢性心力衰竭是心血管领域最后的堡垒慢性心力衰竭是心血管领域最后的堡垒 发病率逐年增加，是严重的公共健康问题发病率逐年增加，是严重的公共健康问题 心肌病变或心室容量、压力超负荷导致心排血量心肌病变或心室容量、压力超负荷导致心排血量下降所出现的临床综合征下降所出现的临床综合征 各种病因所致器质性心脏病的临床终末阶段各种病因所致器质性心脏病的临床终末阶段 既往认识既往认识 神经体液因子紊乱神经体液因子紊乱 心肌重构心肌重构 目前目前:治疗已使部分慢性心力衰竭患者病程稳定，部分治疗已使部分慢性心力衰竭患者病程稳定，部分逆转心肌重构，多数最终走向终末期心力衰竭逆转心肌重构，多数最终走向终末期心力衰竭 神经体液机制仍不能完全解释其病程进展神经体液机制仍不能完全解释其病程进展 心衰是多种病因引起的一种病理生理状态心衰是多种病因引起的一种病理生理状态 肾素肾素-血管紧张素系统的新成员血管紧张素系统的新成员 交感神经系统的新作用交感神经系统的新作用 衰竭心脏代谢重构机制衰竭心脏代谢重构机制 心衰发病机制的基因研究现状心衰发病机制的基因研究现状 炎症反应与心力衰竭的新认识炎症反应与心力衰竭的新认识 心力衰竭发病新机制心力衰竭发病新机制 肾素肾素-血管紧张素系统（血管紧张素系统（RASRAS）过度激活是心衰发）过度激活是心衰发生发展的重要决定因素，抑制生发展的重要决定因素，抑制AngIIAngII水平和活性是水平和活性是心衰治疗的主要目标之一心衰治疗的主要目标之一 一种血管紧张素转换酶同系物，命名为血管紧张一种血管紧张素转换酶同系物，命名为血管紧张素转换酶素转换酶2 2（Angiotensin convering enzyme2Angiotensin convering enzyme2，ACE2ACE2），针对），针对ACE2ACE2的基因和药物治疗将可能成为的基因和药物治疗将可能成为控制控制RASRAS过度激活的一个新方向过度激活的一个新方向 ACE2ACE2：结构：结构：ACE2ACE2蛋白结构上有蛋白结构上有42%42%成分与成分与ACEACE保持一致保持一致 表达：表达：部位局限，主要在：心脏、肾脏和睾丸部位局限，主要在：心脏、肾脏和睾丸 效应：效应：主要生物学效应是降解主要生物学效应是降解ANGIIANGII，产生，产生ANG1ANG1-7 7 血管紧张素原血管紧张素原 肾素肾素 ANGI 靡靡 酶酶 ANGII ACE2？ANG1-9 ACE ACE2 ANG1-7 ACE ACE 血管扩张血管扩张 AT1受体受体 血管收缩血管收缩 细胞增殖细胞增殖 肥厚肥厚 AT2受体受体 AT1-7受体受体 无活性片段无活性片段 ACE2ACE2在在RASRAS中的生物学效应中的生物学效应 ANG1ANG1-7 7与与ANGIIANGII的效应的效应相反相反 舒张血管、抗增生、抗炎症舒张血管、抗增生、抗炎症的作用的作用 ANGIIANGII是产生是产生ANG1ANG1-7 7的的主要酶底物，心脏合成主要酶底物，心脏合成ANG1ANG1-7 7主要依赖主要依赖ACE2ACE2的的活性活性 ACE2ACE2的主要生物学效应的主要生物学效应如图：如图：ACE2ACE2基因敲除基因敲除 心功能受损呈进行性加重趋势心功能受损呈进行性加重趋势 ACE2ACE2基因敲除基因敲除+敲除敲除ACEACE基因，基因，使原本受损的心功能完全恢复正常，提示其平衡表达能使原本受损的心功能完全恢复正常，提示其平衡表达能维持正常心功能维持正常心功能 主动脉缩窄主动脉缩窄+ACE2ACE2基因敲除基因敲除 出现更加严重心肌肥厚和心脏扩大，心脏收缩功能下降和出现更加严重心肌肥厚和心脏扩大，心脏收缩功能下降和胚胎基因表达，死亡率明显增加胚胎基因表达，死亡率明显增加 扩心病扩心病、缺血性心肌病缺血性心肌病ACE2 mACE2 m升高升高 心衰时心衰时ACE2ACE2表达上调可能是机体的一种代偿机制表达上调可能是机体的一种代偿机制 非缺血性心肌病患者心肌组织非缺血性心肌病患者心肌组织ACE2ACE2表达上调，而表达上调，而缺血性心肌病患者缺血性心肌病患者ACE2ACE2表达无变化表达无变化 ACE2ACE2的表达可能与病因有关的表达可能与病因有关 RASRAS存在两条功能相反的通路，分别是存在两条功能相反的通路，分别是ACEACE产生产生ANGIIANGII和和ACE2ACE2产生产生ANG1ANG1-7 7 两条通路的平衡对维持心脏正常结构功能有重要意义两条通路的平衡对维持心脏正常结构功能有重要意义 ACEIACEI、ARBARB和醛固酮受体阻滞剂和醛固酮受体阻滞剂 除可直接抑制除可直接抑制AngIIAngII活性外，还可升高活性外，还可升高ACE2ACE2和和Ang1Ang1-7 7水平水平 ACE2ACE2的发现使的发现使RASRAS变得更加复杂变得更加复杂 心衰时交感神经系统显著激活心衰时交感神经系统显著激活 33肾上腺素能受体在肾上腺素能受体在19891989年被首次报道年被首次报道 新近证实心衰时心肌组织新近证实心衰时心肌组织受体表达发生明显受体表达发生明显变化变化 11受体受体 和和33受体受体 ，而，而22受体受体 非衰竭心脏：非衰竭心脏：11、22受体经受体经cAMPcAMP发挥心肌正性肌力作用发挥心肌正性肌力作用 33受体与抑制性鸟苷酸结合蛋白（受体与抑制性鸟苷酸结合蛋白（GiGi蛋白），蛋白），使心肌收缩力降低，产生负性肌力作用使心肌收缩力降低，产生负性肌力作用 三种三种受体亚型通过不同信号通路调节心功能：受体亚型通过不同信号通路调节心功能：衰竭心脏：衰竭心脏：儿茶酚胺儿茶酚胺 11、22受体受体 ，与心衰严重程，与心衰严重程度相关度相关 心衰早期，心衰早期，33受体受体 保护心脏免于高水平儿茶保护心脏免于高水平儿茶酚胺所致的心肌损伤，起“安全阀”作用酚胺所致的心肌损伤，起“安全阀”作用 心衰晚期，心衰晚期，11受体受体 对儿茶酚胺弱反应，对儿茶酚胺弱反应，33受体的代偿机制变为适应不良，加剧衰竭心脏功受体的代偿机制变为适应不良，加剧衰竭心脏功能下降能下降 除负性肌力外，近来研究发现除负性肌力外，近来研究发现 33受体还参与心肌能量代谢和细胞凋亡受体还参与心肌能量代谢和细胞凋亡 心肌利用脂肪酸障碍，心肌局部脂肪酸蓄积心肌利用脂肪酸障碍，心肌局部脂肪酸蓄积 脂肪酸增多增加心肌耗氧量，影响心肌能量代谢，脂肪酸增多增加心肌耗氧量，影响心肌能量代谢，引起严重心律失常引起严重心律失常 33受体受体 增加心肌细胞凋亡增加心肌细胞凋亡 干预干预33受体可拮抗负性肌力作用，改善心肌细受体可拮抗负性肌力作用，改善心肌细胞能量代谢，减轻细胞凋亡，提高心功能胞能量代谢，减轻细胞凋亡，提高心功能 33受体阻滞剂建议应用在收缩功能严重受损的受体阻滞剂建议应用在收缩功能严重受损的终末期心衰患者终末期心衰患者 可能成为心衰治疗的新选择可能成为心衰治疗的新选择 心肌代谢特点心肌代谢特点 心脏耗能位居全身所有器官之首，平均心脏耗能位居全身所有器官之首，平均10101515秒秒心脏的三磷酸腺苷（心脏的三磷酸腺苷（ATPATP）库会更新一次）库会更新一次 心脏是一个“杂食家”，可利用多种能源底物，心脏是一个“杂食家”，可利用多种能源底物，主要是游离脂肪酸和葡萄糖，其次乳酸、丙酮酸主要是游离脂肪酸和葡萄糖，其次乳酸、丙酮酸和氨基酸和氨基酸 脂肪酸氧化为心肌细胞提供约脂肪酸氧化为心肌细胞提供约60%60%90%90%的能量，的能量，葡萄糖氧化提供约葡萄糖氧化提供约10%10%40%40%的能量的能量 ATPATP是心肌可直接利用的能量形式是心肌可直接利用的能量形式 磷酸肌酸是磷酸肌酸是ATPATP能量储存形式，通过肌酸激酶能量储存形式，通过肌酸激酶能量穿梭供能，当能量需求超过能量供应时，能量穿梭供能，当能量需求超过能量供应时，磷酸肌酸水平下降，使磷酸肌酸水平下降，使ATPATP尽量保持在正常水尽量保持在正常水平平 心力衰竭是一种慢性代谢病心力衰竭是一种慢性代谢病 底物利用障碍和能量物质缺乏将促进心肌重构和慢性心底物利用障碍和能量物质缺乏将促进心肌重构和慢性心力衰竭病程的进展力衰竭病程的进展 心肌重构是心力衰竭病程进展中的主要病理生理心肌重构是心力衰竭病程进展中的主要病理生理变化变化 心肌代谢紊乱直接和间接促进了心肌重构的进展心肌代谢紊乱直接和间接促进了心肌重构的进展 衰竭心肌代谢重构衰竭心肌代谢重构（metabolic remodelingmetabolic remodeling）心力衰竭时，心肌糖类和脂肪等物质代谢紊乱引起心心力衰竭时，心肌糖类和脂肪等物质代谢紊乱引起心脏能量代谢途径改变，导致细胞结构和功能异常脏能量代谢途径改变，导致细胞结构和功能异常 心肌细胞糖脂利用和能量代谢紊乱导致心肌重构，心肌细胞糖脂利用和能量代谢紊乱导致心肌重构，最终导致心力衰竭的发生和发展最终导致心力衰竭的发生和发展 一、心脏底物利用的转变一、心脏底物利用的转变 心力衰竭心肌能量代谢底物发生变化，临床心力衰竭心肌能量代谢底物发生变化，临床研究有限，存在争议研究有限，存在争议 衰竭心肌利用葡萄糖产生衰竭心肌利用葡萄糖产生ATPATP ，脂肪酸氧化代，脂肪酸氧化代谢谢 ，呈现出胚胎时期能量代谢的特点，呈现出胚胎时期能量代谢的特点 心力衰竭时心肌代谢所利用的底物由脂肪酸向葡心力衰竭时心肌代谢所利用的底物由脂肪酸向葡萄糖转化萄糖转化 具体表现：具体表现：长链酰基辅酶长链酰基辅酶A A脱氢酶脱氢酶(LCAD)(LCAD)和中链酰基辅酶和中链酰基辅酶A A脱氢脱氢酶酶(MCAD)(MCAD)的表达的表达 肉碱棕榈酰转移酶（肉碱棕榈酰转移酶（CPTCPT-I I）表达由）表达由CPTCPT-II亚型向亚型向CPTCPT-II亚型转化，从而降低抑制丙二酰亚型转化，从而降低抑制丙二酰CoACoA能力能力 正常心肌底物代谢在脂肪酸和葡萄糖利用之正常心肌底物代谢在脂肪酸和葡萄糖利用之间保持一定的平衡间保持一定的平衡 在早期和中期心力衰竭时心肌底物代谢保持正常在早期和中期心力衰竭时心肌底物代谢保持正常 终末期心力衰竭时，心肌底物代谢从利用脂肪酸终末期心力衰竭时，心肌底物代谢从利用脂肪酸向利用葡萄糖逐渐过渡向利用葡萄糖逐渐过渡 二、线粒体机制障碍二、线粒体机制障碍 多种亚细胞结构在心力衰竭时发生生化组分和分多种亚细胞结构在心力衰竭时发生生化组分和分子结构变化，称为心肌亚细胞重构（子结构变化，称为心肌亚细胞重构（subcellular subcellular remodellingremodelling）归因于衰竭心肌中基因表达的改变和多种蛋白酶归因于衰竭心肌中基因表达的改变和多种蛋白酶和磷脂酶的激活和磷脂酶的激活 心肌亚细胞重构在心肌整体重构中发挥关键作用，心肌亚细胞重构在心肌整体重构中发挥关键作用，导致心脏功能障碍和心力衰竭导致心脏功能障碍和心力衰竭 （一）慢性心力衰竭时心肌细胞存在能量产生障碍（一）慢性心力衰竭时心肌细胞存在能量产生障碍和能量利用障碍和能量利用障碍 主要表现在：主要表现在：线粒体最大耗氧率显著降低线粒体最大耗氧率显著降低 ATPATP酶的活性降低，酶的活性降低，ATPATP利用障碍利用障碍 ATPATP产生和储备的减少产生和储备的减少 线粒体数量和结构的改变线粒体数量和结构的改变 线粒体电子传递链的缺陷和氧化磷酸化功能受损线粒体电子传递链的缺陷和氧化磷酸化功能受损 线粒体电子传递链复合物含量和活性均线粒体电子传递链复合物含量和活性均 ，发生，发生在心力衰竭的进展期在心力衰竭的进展期 （二）线粒体功能障碍导致活性氧簇（二）线粒体功能障碍导致活性氧簇（reactive reactive oxygen speciesoxygen species，ROSROS）的大量产生：）的大量产生：加重线粒体功能障碍加重线粒体功能障碍 诱发心肌细胞凋亡诱发心肌细胞凋亡 激活心肌代谢重构和功能衰竭中的多条信号通路，激活心肌代谢重构和功能