心脏离子通道药理.ppt

第十八章第十八章 作用于心血管系统离子作用于心血管系统离子 通道的药物通道的药物 离子通道离子通道（ion channels）研究技术包括研究技术包括 膜片钳膜片钳（patch clamp）技术技术 分子克隆分子克隆(molecular cloning)技术技术 第一节第一节 心血管系统离子通道心血管系统离子通道 根据门控机制通常将离子通道分为四类：根据门控机制通常将离子通道分为四类：电压门控通道电压门控通道(voltage-gated channels)配体门控通道配体门控通道(ligand-gated channels)机械敏感通道机械敏感通道(mechanosensitive channels)离子通道具有三个关键性特征：离子通道具有三个关键性特征：通透性（通透性（permeation）选择性选择性(selectivity)门控门控(gating)open state resting state inactive state 功能功能 产生细胞生物电现象产生细胞生物电现象 神神经经递递质质的的释释放放 学学习习记记忆忆 肌肌肉肉运运动动 腺腺体体分分泌泌 一、电压门控钠、钙、钾通道一、电压门控钠、钙、钾通道 （一一）分子结构分子结构(molecular structure)与功能与功能(function)关系关系 III IV II I IV III 5 6 5 6 Out In I II III IV A（voltage sensor）B（二）电压门控钙通道（二）电压门控钙通道 1 L-型 钙 通 道型 钙 通 道(long-lasting-type Ca channel)DHPs敏感的钙通道敏感的钙通道 2T-型钙通道型钙通道(transient-type Ca channel)二、配体门控离子通道二、配体门控离子通道 心血管系统中重要的配体门控离子通道有：心血管系统中重要的配体门控离子通道有：乙酰胆碱激活的钾通道乙酰胆碱激活的钾通道（KAch）ATP敏感钾通道敏感钾通道（KATP）钠激活的钾通道钠激活的钾通道（KNa）钙激活的钾通道钙激活的钾通道（KCa）内向整流钾通道内向整流钾通道(I IK1 1)第二节第二节 作用于心血管系统离子通道作用于心血管系统离子通道的药物的药物 一、作用于钠通道的药物一、作用于钠通道的药物 1 2 3 局部麻醉药局部麻醉药 抗癫痫药抗癫痫药 类抗心律失常药类抗心律失常药 二、作用于钾通道的药物二、作用于钾通道的药物（一一）钾通道阻滞药钾通道阻滞药（potassium channel blockers,PCBs）无机离子无机离子 Cs+、Ba2+有机化合物有机化合物 TEA、4-AP 毒素毒素 蜂毒明肽蜂毒明肽、蛇毒蛇毒、北非蝎毒北非蝎毒 临床药物临床药物 磺酰脲类磺酰脲类、抗心律失常药抗心律失常药 （溴苄铵溴苄铵、胺碘酮胺碘酮）蜂毒明肽蜂毒明肽（apamin）可抑制平滑肌细胞可抑制平滑肌细胞、神经神经细胞和肝细胞膜上的钙激活的钾通道细胞和肝细胞膜上的钙激活的钾通道 北非蝎毒素北非蝎毒素（charybdotoxin,CTX）蛇毒蛇毒（dendrotoxin,DTX）可选择性阻断瞬时外可选择性阻断瞬时外向钾电流向钾电流 格列本脲格列本脲（glibenclamide）选择性阻断选择性阻断ATP敏敏感钾通道感钾通道，常被用作常被用作ATP敏感钾通道研究的工具药敏感钾通道研究的工具药 选择性选择性PCBs主要有：主要有：四乙基铵四乙基铵（tetraethylammonium,TEA）四氨基吡啶四氨基吡啶（4-AP）由于阻滞由于阻滞K+通道通道，K外流减少外流减少，膜去极化膜去极化，致致Ca2+内流增加内流增加，均能促进神经冲动引起的递质释放均能促进神经冲动引起的递质释放。磺酰脲类磺酰脲类PCBs能特异地阻滞胰岛能特异地阻滞胰岛细胞膜上的细胞膜上的ATP敏敏感感K通道通道，使膜去极化使膜去极化，促进电压依赖性促进电压依赖性Ca2+通道通道开放而增加细胞内开放而增加细胞内Ca2+浓度浓度，促使促使细胞分泌胰岛素细胞分泌胰岛素。非选择性非选择性PCBs主要有：主要有：（二二）钾通道开放药钾通道开放药（potassium channel openers,PCOs）是选择性作用于钾通道是选择性作用于钾通道，促进促进K+外流的外流的一类药物一类药物。其药理作用均源于促进其药理作用均源于促进K+外流外流。目目前合成的前合成的PCOs都作用于都作用于ATP敏感钾通道敏感钾通道。【药理作用与临床应用】【药理作用与临床应用】1抗高血压作用抗高血压作用 吡那地尔吡那地尔（pinacidil）色满卡林色满卡林（cromakalim）2抗心绞痛及抗心肌梗死作用抗心绞痛及抗心肌梗死作用 尼可地尔尼可地尔（nicorandil）3心肌保护作用心肌保护作用 4抗心律失常抗心律失常 5充血性心衰充血性心衰 6其他其他 PCOs也具有扩张脑血管作用也具有扩张脑血管作用 三、作用于钙通道的药物三、作用于钙通道的药物 钙通道阻滞药（钙通道阻滞药（calcium channel blockers）分类分类:苯烷胺类苯烷胺类（phenylalkylamines）维拉帕米维拉帕米（verapamil）二氢吡啶类二氢吡啶类(dihydropyridines,DHPs)硝苯地平硝苯地平(nifedipine)地尔硫卓类地尔硫卓类(benzothiazepines)地尔硫卓地尔硫卓（diltiazem）钙钙 通通 道道 阻阻 滞滞 药药 的的 分分 类类 第三代第三代 类别类别 组织选择性组织选择性 第一代第一代 第二代第二代 新剂型新剂型a 新化合物新化合物b 二氢吡二氢吡 AHeart 硝苯地平硝苯地平 硝苯地平硝苯地平a Benidipine 氨氯地平氨氯地平 啶类啶类 尼卡地平尼卡地平 非洛地平非洛地平b 依拉地平依拉地平 拉西地平拉西地平 尼卡地平尼卡地平a Manidipine 尼伐地平、尼伐地平、尼莫地平尼莫地平 尼索地平、尼群地平尼索地平、尼群地平 地尔硫地尔硫 AHeart 地尔硫地尔硫 地尔硫地尔硫a 卓类卓类 苯烷胺类苯烷胺类 A Heart 维拉帕米维拉帕米 维拉帕米维拉帕米a 加洛帕米加洛帕米 a：持续释放制剂持续释放制剂 b:延时释放制剂延时释放制剂 【药理作用与机制】【药理作用与机制】1对心脏的作用对心脏的作用 (1)负性肌力作用负性肌力作用 (2)负性频率和负性传导作用负性频率和负性传导作用 (3)对缺血心肌的保护作用对缺血心肌的保护作用 2对平滑肌的作用对平滑肌的作用 （1）血管平滑肌血管平滑肌 动脉动脉 冠状血管冠状血管 脑血管脑血管 外周血管外周血管 （2）其他平滑肌其他平滑肌 支气管平滑肌支气管平滑肌 3抗动脉粥样硬化作用抗动脉粥样硬化作用 (1)减少钙内流减少钙内流，减轻了减轻了Ca2+超载所造成的超载所造成的动脉壁损害动脉壁损害。(2)抑制平滑肌增殖和动脉基质蛋白质合成抑制平滑肌增殖和动脉基质蛋白质合成，增加血管壁顺应性增加血管壁顺应性。(3)抑制脂质过氧化抑制脂质过氧化，保护内皮细胞保护内皮细胞。(4)硝苯地平可降低细胞内胆固醇水平硝苯地平可降低细胞内胆固醇水平。4对红细胞、血小板结构与功能的影响对红细胞、血小板结构与功能的影响 (1)对红细胞影响对红细胞影响 (2)对血小板活化的抑制作用对血小板活化的抑制作用 5对肾脏功能的影响对肾脏功能的影响 钙通道阻滞药舒张血管钙通道阻滞药舒张血管，降低血压的同时降低血压的同时，能明显增加肾血流能明显增加肾血流，不伴有水不伴有水、钠潴留钠潴留。钙通道阻滞药有排钠利尿作用钙通道阻滞药有排钠利尿作用。【体内过程】【体内过程】维拉帕米和地尔硫维拉帕米和地尔硫的首过消除明显的首过消除明显，与与硝苯地平相比硝苯地平相比，生物利用度较低生物利用度较低。几乎所有的钙通道阻滞药都在肝脏被氧化几乎所有的钙通道阻滞药都在肝脏被氧化代谢为无活性或活性明显降低的物质代谢为无活性或活性明显降低的物质，然后由然后由肾脏排除肾脏排除。维拉帕米维拉帕米 地尔硫地尔硫 硝苯地平硝苯地平 口服吸收口服吸收（%）90 90 90 生物利用度生物利用度（%）2035 4050 60 70 血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率（%）90 80 95 t1/2（hr）48 48 411 tmax（hr）12 3 0.51 清除率清除率（L/小时小时）58 49 32 三种代表性的钙通道阻滞药的主要药代动力学参数三种代表性的钙通道阻滞药的主要药代动力学参数【临床应用】【临床应用】1 心绞痛心绞痛 (1)变异型心绞痛变异型心绞痛 硝苯地平硝苯地平 (2)稳定型稳定型（劳累型劳累型）心绞痛心绞痛 维拉帕米与地尔硫维拉帕米与地尔硫 (3)不稳定型心绞痛不稳定型心绞痛 维拉帕米和地尔硫维拉帕米和地尔硫 2心律失常心律失常 室上性心动过速室上性心动过速 维拉帕米维拉帕米 地尔硫地尔硫 3高血压高血压 严重高血压严重高血压:硝苯地平硝苯地平、尼卡地平尼卡地平、尼莫地平尼莫地平 轻轻、中度高血压中度高血压:维拉帕米和地尔硫维拉帕米和地尔硫 兼有冠心病兼有冠心病硝苯地平硝苯地平 伴有脑血管病伴有脑血管病尼莫地平尼莫地平 伴有快速型心律失常者伴有快速型心律失常者维拉帕米维拉帕米 与与受体阻断药普萘洛尔合用受体阻断药普萘洛尔合用 与利尿药合用与利尿药合用 4脑血管疾病脑血管疾病 尼莫地平尼莫地平 5其他其他 外周血管痉挛性疾病外周血管痉挛性疾病 预防动脉粥样硬化预防动脉粥样硬化 支气管哮喘支气管哮喘 偏头痛偏头痛【不良反应与注意事项】【不良反应与注意事项】一般不良反应一般不良反应:颜面潮红颜面潮红，头痛头痛，恶心等恶心等 维拉帕米和地尔硫维拉帕米和地尔硫禁用于严重心衰及中重度禁用于严重心衰及中重度房室传导阻滞房室传导阻滞 硝苯地平常见不良反应是低血压硝苯地平常见不良反应是低血压，诱发心绞痛诱发心绞痛 钙通道阻滞药禁用于低血压钙通道阻滞药禁用于低血压 慎与慎与受体阻断药或强心苷合用受体阻断药或强心苷合用 常用钙通道阻滞药常用钙通道阻滞药 二氢吡啶类二氢吡啶类 硝苯地平硝苯地平(nifedipine)氨氯地平氨氯地平(amlodipine)尼莫地平尼莫地平(nimoldipine)尼群地平尼群地平(nitrendipine)非洛地平非洛地平(felodipine)伊拉地平伊拉地平(isradipine)尼索地平尼索地平(nisoldipine)硝苯地平的作用特点硝苯地平的作用特点 体内过程体内过程 口服吸收好，血浆蛋白结合率口服吸收好，血浆蛋白结合率95%，在肝，在肝 脏代谢，经肾排泄。舌下含服脏代谢，经肾排泄。舌下含服3分钟起效，老分钟起效，老年及肝病患者年及肝病患者t1/2长。长。药理作用药理作用 1.扩张血管扩张血管 舒张冠状动脉和外周血管平滑肌舒张冠状动脉和外周血管平滑肌，能对能对抗抗Ach、NA、5-HT及强心苷等引起的冠脉痉及强心苷等引起的冠脉痉挛挛。反射性兴奋交感神经反射性兴奋交感神经，心率和传导不变或心率和传导不变或加快加快，心收缩力增强心收缩力增强。2.抑制血小板聚集及抑制血管平滑肌增生。抑制血小板聚集及抑制血管平滑肌增生。临床应用临床应用 1.心绞痛心绞痛 2.高血压合并有冠心病的患者高血压合并有冠心病的患者 3.外周血管痉挛性疾病外周血管痉挛性疾病 应用缓释剂或控释剂可减少不良反应应用缓释剂或控释剂可减少不良反应 氨氯地平的作用特点氨氯地平的作用特点 1.起效慢起效慢 2.口服吸收好，口服吸收好，t1/2约约36h 3.血药浓度峰谷波动小血药浓度峰谷波动小 4.促进缓激肽中介的促进缓激肽中介的NO的产生，增加的产生，增加CHF 者冠脉者冠脉 微血管中的微血管中的NO含量含量 5.防止或逆转心肌肥厚防止或逆转心肌肥厚 可用于治疗高血压、各型心绞痛和可用于治疗高血压、各型心绞痛和CHF 尼莫地平的作用特点尼莫地平的作用特点 脂溶性高，可迅速透过血脑屏障，脑脊液中脂溶性高，可迅速透过血脑屏障，脑脊液中的药