新型口服抗凝药的效应和风险.ppt

新型口服抗凝药的效应和风险 内容提要内容提要 背景 特性 临床应用 风险控制 总结展望 背景背景 传统口服抗凝药华法林是不可或缺的治疗和传统口服抗凝药华法林是不可或缺的治疗和预防房颤血栓和深静脉血栓药物预防房颤血栓和深静脉血栓药物 华法林剂量个体差异大，受多种药物和食物华法林剂量个体差异大，受多种药物和食物影响影响 有出血危险性有出血危险性(1-3%/每年每年)需频繁监测需频繁监测INR，治疗窗窄，患者依从性较，治疗窗窄，患者依从性较差，服用率低差，服用率低(国外国外50-60%)新型口服抗凝药新型口服抗凝药(New Oral Anticoagulants,NOACs)应运而生应运而生 Adapted from Bates Br J Haematol 2006 特性特性 Xa IIa TF/VIIa IX IXa VIIIa Va 阿哌沙班（阿哌沙班（Apixaban）利伐沙班（利伐沙班（Rivaroxaban）依度沙班（依度沙班（Edoxaban）X 纤维蛋白原纤维蛋白原 纤维蛋白纤维蛋白 达比加群达比加群（Dabigatran）II 华法林（华法林（Wafarin）NOACs是针对特异是针对特异性凝血因子的药物性凝血因子的药物 特性特性 与华法林比较NOACs的优势和劣势 优势 劣势 半衰期短，起效快，失效快 半衰期短，药物依从性要求高 固定剂量 肾功能不全患者需调整剂量 无需常规监测凝血指标 缺少常用的方法评估抗凝强度 颅内出血并发症少 胃肠道出血风险略增加 药物、食物相互作用很少 无特异性拮抗剂 价格较高 特性特性 服用新型口服抗凝药物无需进行常规凝血监测 急诊手术、严重出血或血栓事件、合并用药、可疑过量等情况需评估NOACs的抗凝作用 NOACs对凝血指标影响的最大程度出现在其到达血浆峰浓度时，不同患者NOACs的半衰期对凝血指标影响较大 蝰蛇凝血时间（ECT）可定量评估达比加群的活性，其升高3倍提示出血风险增加；稀释凝血酶时间（dTT）与达比加群的血浆浓度呈直线相关 NOACs对凝血指标的影响：对凝血指标的影响：特性特性 项目 达比加群 利伐沙班 阿哌沙班 依度沙班 血浆峰浓度/h 2 2-4 1-4 2-4 血浆谷浓度/h 12-24 16-24 12-24 12-24 前体药 是 否 否 否 清除（非肾脏/肾脏）20%/80%65%/35%73%/27%50%/50%肝CYP3A4酶参与 否 是 是 很少 与食物同服 无 增加39%无 增加6-22%H2/PPI影响吸收 降低12-30%否 否 否 消除半衰期/h 12-17 6-9（年轻人）11-13（老年人）12 9-11 不同不同NOACs的药物代谢动力学特点的药物代谢动力学特点 临床应用临床应用 非瓣膜病心房颤动(NVAF)静脉血栓栓塞(VTE)骨科手术 药物 期临床试验 对照组 研究设计 研究例数 研究进展 达比加群 RE-LY Warfarin 非劣效性盲终点试验 18113 完成 阿哌沙班 AVERROES ARISTOTLE Aspirin Warfarin 优效性双盲 非劣效性双盲 5600 18201 完成 利伐沙班 ROCKET-AF Warfarin 非劣效性双盲 14264 完成 依度沙班 ENGAGE Warfarin 非劣效性双盲 21000 进行中 NOACs用于用于NVAF的的期临床试验期临床试验 临床应用临床应用 达比加群达比加群(Dabigatran)前体药物（达比加群酯），在体内转化为具有直接抗凝血活性的达比加群 生物利用率为6.5%，半衰期为12-17小时，经肾脏排泄率为80%临床应用中不需要严密的剂量监控 虽然APTT不宜用于精确量化达比加群的血浆浓度，但在紧急状况可用于判断是否抗凝过度 房颤伴房颤伴 1 危险因素危险因素 没有抗凝禁忌症没有抗凝禁忌症 患者来自患者来自44国家的国家的951中心中心 华法林华法林 调整调整 INR 2.0-3.0 N=6000 达比加群酯达比加群酯 110 mg BID N=6000 盲法结果判定盲法结果判定 RE-LY:非劣效性检验设计非劣效性检验设计 R 双盲双盲 开放开放 达比加群酯达比加群酯 150 mg BID N=6000 Connolly SJ.N Engl J Med.2009 Sep 17;361(12):1139-51 Connolly et al.,NEJM,2009 RE-LY:卒中或周围血管栓塞卒中或周围血管栓塞 P值值 0.50 0.75 1.00 1.25 1.50 达比加群达比加群 110mg vs.华法林华法林 达比加群达比加群 150mg vs.华法林华法林 0.001 0.001 0.34 0.001 Margin=1.46 HR (95%CI)华法林更好华法林更好 达比加群更好达比加群更好 非劣效性非劣效性 优效性优效性 P值值 Connolly SJ.N Engl J Med.2009 Sep 17;361(12):1139-51 RE-LY:缺血性或未分型卒中比较缺血性或未分型卒中比较 Years of Follow-up D 110 mg vs.Warfarin D 150 mg vs.Warfarin RR=1.11 95%CI =0.89-1.40 P=0.35 RR=0.76 95%CI =0.60-0.98 P=0.03 Cumulative Hazard Rates 0.0 0.02 0.06 0.5 Dabigatran 110 Dabigatran 150 Warfarin 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0 0.0 0.02 0.04 0.06 0.08 Connolly SJ.N Engl J Med.2009 Sep 17;361(12):1139-51 RE-LY:出血性卒中比较出血性卒中比较 D 110 mg vs.Warfarin D 150 mg vs.Warfarin RR=0.31 95%CI=0.17-0.56 P0.001 RR=0.26 95%CI=0.14-0.49 P0.001 Cumulative Hazard Rates 0.01 0 1.0 Dabigatran110 Warfarin Dabigatran150 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0 0.0 0.01 0.02 0.03 Years of follow up 0.04 Connolly SJ.N Engl J Med.2009 Sep 17;361(12):1139-51 D 110mg D 150mg Warfarin D 110mg vs.Warfarin D 150mg vs.Warfarin 每年发生率 每年发生率 每年发生率 RR 95%CI p RR 95%CI p 心肌梗死 0.7%0.7%0.5%1.35 0.98-1.87 0.07 1.38 1.00-1.91 0.048 死亡 3.8%3.6%4.1%0.91 0.80-1.03 0.13 0.88 0.77-1.00 0.05 净临床效益 7.1%6.9%7.6%0.92 0.84-1.02 0.10 0.91 0.82-1.00 0.04 注：净临床效益包括血管事件、总死亡率及主要出血事件注：净临床效益包括血管事件、总死亡率及主要出血事件 RE-LY:各组临床效益比较各组临床效益比较 Connolly SJ.N Engl J Med.2009 Sep 17;361(12):1139-51 Dabigatran 110mg Dabigatran 150mg D 150mg vs.D 110 mg 每年发生率 每年发生率 RR 95%CI p 卒中和系统性栓塞 1.5%1.1%0.73 0.58-0.91 0.005 出血性卒中 0.1%0.1%0.85 0.39-1.83 0.67 主要出血事件 2.7%3.1%1.16 1.00-1.34 0.05 净临床效益 7.1%6.9%0.98 0.89-1.08 0.66 不同剂量达比加群临床效益比较不同剂量达比加群临床效益比较 注：净临床效益包括血管事件、总死亡率及主要出血事件注：净临床效益包括血管事件、总死亡率及主要出血事件 Connolly SJ.N Engl J Med.2009 Sep 17;361(12):1139-51 与传统的华法林相比，达比加群两种剂量均显示出优势 达比加群 150mg对预防卒中更有效，而达比加群 110 mg有更好的安全性 两种有效剂量各有其优缺点，在临床上对不同特点的患者可做不同的治疗选择 RE-LY结论结论 Connolly SJ.N Engl J Med.2009 Sep 17;361(12):1139-51 利伐沙班利伐沙班(Rivaroxaban)第一个口服直接Xa因子抑制剂 特异性、竞争性直接抑制Xa因子 以抑制凝血酶生成和血栓形成；对血小板聚集无直接作用，不会影响止血过程 利伐沙班的生物利用度为80%2/3经肝脏代谢，1/3经肾脏排泄*所所入选病人中，只有入选病人中，只有2种风险因素而且既往无脑卒中、种风险因素而且既往无脑卒中、TIA或全身栓塞病史的患者占总体或全身栓塞病史的患者占总体10 危险因素危险因素 慢性心衰慢性心衰 高血压高血压 年龄大于年龄大于75 糖尿病糖尿病 或或 脑卒中脑卒中,TIA 或或 系统性栓塞系统性栓塞 至少需要至少需要2或或3项项*ROCKET-AF:非劣效性双盲试验非劣效性双盲试验 主要疗效终点主要疗效终点:脑卒中或非中枢神经性的全身栓塞脑卒中或非中枢神经性的全身栓塞 主要安全性终点主要安全性终点:大出血或临床相关非大出血事件大出血或临床相关非大出血事件 随机双盲随机双盲/双模拟双模拟 (N=14,000)依据标准治疗指南，每月进行监测依据标准治疗指南，每月进行监测 利伐沙班利伐沙班 20 mg qd 肌酐清除率肌酐清除率30-49 ml/min者：者：15mg qd 华法林华法林 INR 目标值目标值2.5 (2.0-3.0)房颤患者房颤患者 Patel MR.N Engl J Med.2011 Sep 8;365(10):883-91 存在风险的患者数存在风险的患者数:利伐沙班组利伐沙班组 6958 6211 5786 5468 4406 3407 2472 1496 634 华法林组华法林组 7004 6327 5911 5542 4461 3478 2539 1538 655 01234560120240360480600720840960HR(95%CI):0.79(0.66,0.96)P值值 非劣效性非劣效性:0.001 随机分组后天数随机分组后天数 卒中及非中枢神经性栓塞累积事件发生率卒中及非中枢神经性栓塞累积事件发生率(%)利伐沙班组 华法林组 1.71 2.16 0 120 240 360 480 600 720 840 960 0 1 2 3 4 5 6 华法林组华法林组 利伐沙班组利伐沙班组 ROCKET-AF:主要疗效终点主要疗效终点 Patel MR.N Engl J Med.2011 Sep 8;365(10):883-91 利伐沙班组利伐沙班组 华法林组华法林组 事件发生率 事件发生率 HR(95%CI)P-value 血管性死亡血管性死亡,脑卒中脑卒中,栓塞栓塞 3.11 3.63 0.86(0.74,0.99)0.034 脑卒中类型脑卒中类型 出血性出血性 缺血性缺血性 未知未知 0.26 1.34 0.06 0.44 1.42 0.10 0.59(0.37,0.93)0.94(0.75,1.17)0.65(0.25,1.67)0.024 0.581 0.366 非非CNS栓塞栓塞 0.04 0.19 0.23(0.09,0.61)0.003 心梗心梗 0.91 1.12 0.81(0.63,1.06)0.121 全因死亡全因死亡 血管相关血管相关 非血管相关非血管