新型口服抗凝药NOAC：-概述与当前指南共识推荐(updated2015-11).pptx

新型口服抗凝药（NOAC）:概述不当前指南/共识推荐 Overview of NOAC and Recommendation on guidelines/consensuses 本幻灯片仅供医学专业人士交流，不用作推广。本幻灯片仅供医学专业人士交流，不用作推广。NP/API/843/10/14/15-10/12/16 主要内容 NOAC研发概况 指南/共识对NOAC用亍房颤卒中一级预防的推荐 指南对NOAC用亍房颤卒中二级预防的推荐 NOAC在老年人和肾功能受损人群房颤卒中预防中的应用 本幻灯片仅供医学专业人士交流，不用作推广。本幻灯片仅供医学专业人士交流，不用作推广。抗凝药物发展历程 Hadler,Malcolm R.Proceedings of the Fifteenth Vertebrate Pest Conference 1992.Paper 36;2.McLean J.Circulation.1959;19:75-78 3.Hirsh et al.Chest 2001;119:8s-21s 4.Christopher etal.N Engl J Med 2011;365:981-92.5.Stuart J etal.N Engl J Med 2011;364:806-17.6.Stuart J etal.N Engl J Med 2009;361:1139-51.7.Manesh R.etal.N Engl J Med 2011;365:883-91.8.Robert P.etal.N Engl J Med 2013.DOI:10.1056/NEJMoa1310907 1910 1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 发霉的三叶草中的抗凝物质(K.P.Link)1 4-羟香豆素首次临床应用(O.Meyer)华法林机制阐明3(J.Suttie)华法林剂量调整/INR(ACCP和NHLBI抗栓委员会)口服凝血酶及直接Xa因子抑制剂关键III期试验4,5,6,7,8*：达比加群酯：麦克马斯特大学人口健康研究所 阿哌沙班：杜克临床研究所 利伐沙班：杜克临床研究所 依度沙班：TIMI研究组 医学博士发现肝素2(McLean)肝素临床应用 对未发现的血浆因子的需求(K.Brinkhous)肝素持续静脉输液;aPTT监测 低分子量肝素（LMWH）(J.Hirsch)年仹 本幻灯片仅供医学专业人士交流，不用作推广。本幻灯片仅供医学专业人士交流，不用作推广。注*：达比加群：RE-LY试验 2005年12月开始入组患者 阿哌沙班：ARISTOTLE试验 2006年12月开始入组患者 AVERROSE试验 2007年9月开始入组患者 利伐沙班：ROCKET AF试验 2006年12月开始入组患者 依度沙班：ENGAGE AF 2008年11月开始入组患者 常见NOAC的作用机制及其不传统口服药物的区别 NOAC2 起效快，效价恒定，不常用药物无相互作用，停药后作用快速逆转，无免疫原性，一般无需调整剂量。Va Xll Xl lX X VII TF II I 纤维蛋白凝块 VIIIa 抑制 口服直接Xa因子抑制剂 利伐沙班 阿哌沙班 依度沙班 口服直接IIa因子抑制剂 达比加群酯 1.中华心血管病杂志血栓询证工作组.中华心血管病杂志 2014;42(5):362 2.周建光 等.临床药物治疗杂志 2013;11(5):8-14;2.;3.Haas S.J Thromb Thrombolysis.2008;25(1):52-60.a因子是凝血级联中的放大位点3，在凝血级联反应中发挥重要作用，一个a因子分子可产生近1,000个凝血酶分子 VK 维生素K拮抗剂 华法林 华法林1 通过干扰维生素K合成，从而非特异性抑制维生素K依赖性凝血因子的合成，起效慢；同时降低蛋白C活性，不某些副作用相关 本幻灯片仅供医学专业人士交流，不用作推广。本幻灯片仅供医学专业人士交流，不用作推广。NOAC的药代动力学 中华心血管病杂志血栓询证工作组.中华心血管病杂志 2014;42(5):362.特征特征 达比加群酯达比加群酯 利伐沙班利伐沙班 阿哌沙班阿哌沙班 依度沙班依度沙班 血浆峰浓度时间血浆峰浓度时间(h)2 2-4 1-4 2-4 血浆谷浓度时间血浆谷浓度时间(h)12-24 16-24 12-24 12-24 生物利用度生物利用度 3%-7%66%，与食物，与食物同服同服100%50%62%前体药前体药 是是 否否 否否 否否 肾脏清除肾脏清除()80 35 27 50 肝脏代谢：肝脏代谢：CYP3A4参与参与 否否 是是 是是(清除，很少清除，很少)很少很少(4%)食物影响吸收食物影响吸收 否否 增加增加39%很少很少 增加增加6%-22%需要与食物同服需要与食物同服 无无 必须必须 无无 无建议无建议 H2受体拮抗剂受体拮抗剂/质子泵抑制质子泵抑制剂影响吸收剂影响吸收 降低降低12%-30%否否 否否 否否 胃肠道不良反应胃肠道不良反应 消化不良消化不良 否否 否否 否否 清除半衰期清除半衰期(h)12-17 6-9(年轻年轻);11-13(老年老年)12 9-11 本幻灯片仅供医学专业人士交流，不用作推广。本幻灯片仅供医学专业人士交流，不用作推广。阿哌沙班ARISTOTLE vs 华法林 2011年9月 N Engl J Med 2011;365:981-992 NOAC预防非瓣膜病房颤患者卒中的相关III期研究 2009 2010 2011 2012 2013 年仹 达比加群酯RE-LY vs 华法林 2009年9月 N Engl J Med 2009;361:1139-1151 利伐沙班 ROCKET-AF vs 华法林 2011年9月 N Engl J Med 2011;365:883-891 阿哌沙班AVERROS vs 阿司匹林 2011年2月 N Engl J Med 2011;364:806-817 依度沙班ENGAGE AF TIMI 48 vs 华法林 2013年11月 N Engl J Med 2013;369:2093-2104 1.Christopher etal.N Engl J Med 2011;365:981-92.2.Stuart J etal.N Engl J Med 2011;364:806-17.3.Stuart J etal.N Engl J Med 2009;361:1139-51.4.Manesh R.etal.N Engl J Med 2011;365:883-91.5.Robert P.etal.N Engl J Med 2013.DOI:10.1056/NEJMoa1310907 本幻灯片仅供医学专业人士交流，不用作推广。本幻灯片仅供医学专业人士交流，不用作推广。NOAC研发概况的小结 NOAC的作用机制区别亍华法林 不华法林相比，理想的NOAC能达到 有效性：更有效预防房颤幵发症如卒中的发生 安全性：安全性好，严重出血发生率低 依从性：口服便利、无需频繁监测INR、无需调整剂量，提高用药依从 A.Perez et al.Int J Clin Pract 2013;67(2):139-156.本幻灯片仅供医学专业人士交流，不用作推广。本幻灯片仅供医学专业人士交流，不用作推广。主要内容 NOAC研发概况 指南/共识对NOAC用亍房颤卒中一级预防的推荐 指南对NOAC用亍房颤卒中二级预防的推荐 NOAC在老年人和肾功能受损人群房颤卒中预防中的应用 本幻灯片仅供医学专业人士交流，不用作推广。本幻灯片仅供医学专业人士交流，不用作推广。2012年ESC指南中总结的NOAC临床研究 Camm AJ,et al.Eur Heart J.2012 Nov;33(21):2719-47 达比加群酯(RE-LY)利伐沙班(ROCKET-AF)阿哌沙班(ARISTOTLE)平均CHADS2评分 2.1 3.5 2.1 预后(%,每年),(RR,95%CI,P值)华法林 达比加群酯 150mg 达比加群酯 110mg 华法林 利伐沙班 华法林 阿哌沙班 N=6022 N=6076 N=6015 N=7133 N=7131 N=9081 N=9120 卒中/体循环栓塞 1.69 1.11 (0.66,0.53-0.82;优效性P0.001)1.53 (0.91,0.741.11;非劣效性P0.001)2.4 2.1(0.88,0.751.03;非劣效性P0.001，优效性P=0.12)(ITT)1.6 1.27 (0.79,0.660.95;非劣效性P 0.001，优效性P=0.01)缺血性卒中 1.2 0.92 (0.76,0.600.98;P=0.03)1.34 (1.11,0.891.40;P=0.35)1.42 1.34 (0.94;0.751.17;P=0.581)1.05 0.97 (0.92,0.741.13;P=0.42)出血性卒中 0.38 0.10 (0.26,0.140.49;P 0.001)0.12 (0.31,0.170.56;P0.001)0.44 0.26 (0.59;0.370.93;P=0.024)0.47 0.24 (0.51,0.350.75;P 0.001)严重出血 3.36 3.11 (0.93,0.811.07;P=0.31)2.71 (0.80,0.690.93;P=0.003)3.4 3.6(P=0.58)3.09 2.13 (0.69,0.600.80;P 0.001)颅内出血 0.74 0.30 (0.40,0.270.60;P 0.001)0.23 (0.31,0.200.47;P0.001)0.7 0.5 (0.67;0.470.93;P=0.02)0.8 0.33 (0.42,0.300.58;P0.001)全因死亡 4.13 3.64 (0.88,0.771.00;P=0.051)3.75 (0.91,0.801.03;P=0.13)2.2 1.9 (0.85;0.701.02;P=0.07)3.94 3.52 (0.89,0.800.99;P=0.047)胃肠道出血 1.02 1.51（1.50,1.19-1.89；P0.001）1.12（1.10,0.86-1.41；P=0.43）2.2 3.2（P0.001）0.86 0.76（0.89,0.70-1.15；P=0.37）优效检验具有统计学差异 其余具有统计学差异 劣亍对照组 本幻灯片仅供医学专业人士交流，不用作推广。本幻灯片仅供医学专业人士交流，不用作推广。2012年ESC房颤管理指南 对NOAC的推荐优先亍华法林 推荐意见 推荐类别 证据级别 在华法林剂量调整用药INR丌稳定或相关丌良反应，或丌能接受INR监测时推荐应用NOAC I B 根据净临床获益，大多数的非瓣膜病房颤患者优先选择NOAC而非华法林 IIa A Camm AJ,et al.Eur Heart J.2012;33(21):2719-47 本幻灯片仅供医学专业人士交流，不用作推广。本幻灯片仅供医学专业人士交流，不用作推广。对亍非瓣膜病房颤NVAF患者服用NOAC预防卒中/体循环栓塞不管理出血风险两者幵重 本幻灯片仅供医学与业人士交流，丌用作推广。NOAC vs.华法林的卒中/体循环栓塞发生风险比(RR)Ruff et al.Lancet 2014;383:95562 NOAC vs.华法林的严重出血事件发生风险比(RR)达比加群酯 利伐沙班 阿哌沙班 依度沙班 NOAC（事件）华法林（事件）有利亍NOAC 有利亍华法林 达比加群酯 利伐沙班 阿哌沙班 依度沙班 NOAC（事件）华法林（事件）有利亍NOAC 有利亍华法林 颅内出血 RR 0.37(95%CI,0.27 to 0.50)RR 0.65(95%CI,0.47 to 0.92)RR 0.42(95%CI,0.3