危重病人凝血异常.ppt

1 凝血相关问题凝血相关问题 2 3 脓毒症被认为是机体内环境失衡引起的过度炎症反应、出凝血异常及内皮细胞功能障碍的综合征。脓毒症是微生物感染引起的机体炎症反应和促凝血反应，这两者是密切相关的，炎症反应时产生大量炎症因子(如TNF-、IL-6和IL-1等)活化中性粒细胞、促进中性粒细胞和内皮细胞黏附、内皮细胞和单核细胞表达组织因子增加，促进凝血和抑制纤溶；而促凝血酶可以激活多种炎症通路。4 血液凝固血液凝固 血管损伤后出血血管损伤后出血 止血过程：止血过程：1.血管收缩血管收缩 血管变窄血管变窄 目的是减少血液流向受损区域目的是减少血液流向受损区域 2.血小板堆积血小板堆积 血小板快速流向创伤处血小板快速流向创伤处 粘附在血管壁上粘附在血管壁上 凝血因子促进血小板堆积凝血因子促进血小板堆积 3.纤维蛋白凝块形成纤维蛋白凝块形成 在血小板堆上形成紧密的纤维蛋白网在血小板堆上形成紧密的纤维蛋白网 通过凝血因子的交互作用形成纤维蛋白通过凝血因子的交互作用形成纤维蛋白,该作用类似“多米诺骨牌”该作用类似“多米诺骨牌”5 动脉血栓：动脉血栓：血流速度快，更依赖血流速度快，更依赖血小板的作用，因此治疗以抗血血小板的作用，因此治疗以抗血小板为主小板为主 静脉血栓：静脉血栓：血流速度慢，对血小血流速度慢，对血小板作用依赖性低，因此静脉血栓板作用依赖性低，因此静脉血栓以抗凝血因子为主，指南中也不以抗凝血因子为主，指南中也不推荐抗血小板治疗。推荐抗血小板治疗。附壁血栓：附壁血栓：（心房心室中）血栓（心房心室中）血栓较大比较复杂较大比较复杂 未形成血栓时危险度低，以预未形成血栓时危险度低，以预防为主，治疗以抗血小板为主防为主，治疗以抗血小板为主 已形成血栓时危险度高，治疗已形成血栓时危险度高，治疗以抗凝血因子为主要措施以抗凝血因子为主要措施 6 静脉血栓形成 低流速 对血小板依赖程度很低 静静脉脉 T M PGI2 预防和治疗静脉系统血栓预防和治疗静脉系统血栓 抗凝治疗为主抗凝治疗为主 7 动脉血栓形成 高流速、高流速、高度依赖血小板高度依赖血小板 动动 脉脉 T M PGI2 预防和治疗动脉系统血栓预防和治疗动脉系统血栓 抗血小板抗血小板+抗凝治疗抗凝治疗 8 抗凝机制抗凝机制 正常止血机能正常止血机能 两个方面两个方面 四个因素四个因素 凝血机制凝血机制 血管壁 血小板 凝血系统凝血系统 抗凝及纤溶系统抗凝及纤溶系统 凝血与抗凝机制的病理生理基础 9 内皮损伤诱发血栓形成示意图内皮损伤诱发血栓形成示意图 凝血酶是血管损伤、凝血及血小板激活的纽带凝血酶是血管损伤、凝血及血小板激活的纽带 胶原胶原 组织组织 因子因子 凝血酶凝血酶IIa 血小板血小板 激活激活 凝血酶原凝血酶原II ADP TXA2 凝血凝血 瀑布瀑布 血栓血栓 纤维蛋白原纤维蛋白原 纤维蛋白纤维蛋白 血小板血小板 聚集聚集 凝血酶是凝血过程中的重要介质，可催化纤维蛋白及诱发血小板聚集凝血酶是凝血过程中的重要介质，可催化纤维蛋白及诱发血小板聚集 Pollack CV,et al.The Journal of Emergency Medicine.2008(34)4:417-428 10 传统凝血模式分为内源性及外源性传统凝血模式分为内源性及外源性 凝血途径凝血途径 内源性内源性(接触因子接触因子)途径途径 外源性外源性(组织因子组织因子)途径途径 XIa XIIa IXa Xa IIa VIIIa Va VIIa 组织因子组织因子 纤维蛋白原纤维蛋白原 纤维蛋白纤维蛋白 激活激活 激活激活 激活激活 激活激活 激活激活 激活激活 Dunn CJ,et al.Drugs.2000(60)1:203-237 11 无论是动脉系统血栓还是静脉系统血栓均起始于内皮损伤，内皮损伤后暴露的组织因子启动了外源性凝血途径，随后生成了少量的凝血酶(II a因子)，这些早期生成的a因子由于局部浓度低，并不直接激活纤维蛋白原成纤维蛋白，而是首先大量激活血小板，为进一步血栓形成提供了更多的平台，随后又激活V因子、因子，最后激活了 因子。以血小板的磷脂表面为反应平台，a因子进一步激活 因子生成IXa，a因子在 a因子的辅助下大量激活X因子生成X a.12 XIa IXa VIIa-III IIa 纤维蛋白纤维蛋白原原 纤维蛋白纤维蛋白 Xa VIIIa Va 内源性凝血系统内源性凝血系统 （接触性血栓途径）（接触性血栓途径）外源性凝血系统外源性凝血系统 （自身血栓途径）（自身血栓途径）修订的凝血模式修订的凝血模式 XIIa 血小板血小板 激活激活 13 凝血因子凝血因子 纤维蛋白原纤维蛋白原 凝血酶原凝血酶原 组织因子组织因子 钙离子钙离子 易变因子易变因子 不存在不存在 稳定因子稳定因子 抗血友病因子抗血友病因子 Christmas Christmas因子因子 Stuart Stuart-PowerPower因子因子 血浆凝血活酶前加速素血浆凝血活酶前加速素 Hegeman Hegeman因子因子 XIII XIII 纤维蛋白稳定因子纤维蛋白稳定因子 PK PK 激肽释放酶原激肽释放酶原 HMWK HMWK 高分子量激肽原高分子量激肽原 目前公认的凝血因子共目前公认的凝血因子共1414个，个，按罗马字命名的有按罗马字命名的有1212个个(经经典），以及高分子量激肽原典），以及高分子量激肽原(HMWK)(HMWK)，激肽释放酶原，激肽释放酶原(PK)(PK)大多数由肝脏产生，其中大多数由肝脏产生，其中IIII、VIIVII、IXIX、X X合成依赖于合成依赖于VitkVitk，称称VitkVitk依赖因子依赖因子 除除TFTF外，都存在于血浆；外，都存在于血浆；除除FIVFIV（Ca2+Ca2+）外，均为蛋白）外，均为蛋白质。质。正常情况下，所有因子都处正常情况下，所有因子都处于无活性状态于无活性状态 14 1 1)因子因子I I-纤维蛋白原纤维蛋白原，fibrinogenfibrinogen ,Fg(FIB),Fg(FIB)为血液凝固的基础物质为血液凝固的基础物质，是凝血酶作用是凝血酶作用的底物的底物。15 A A B A B（340K）纤维蛋白原纤维蛋白原 Fg为两个单体组成的二聚体蛋白为两个单体组成的二聚体蛋白 每个单体都有每个单体都有A、B及及三条肽链三条肽链 分子的三维空间构形是由分子的三维空间构形是由6条肽链形成条肽链形成3个球状区域个球状区域 中央区称中央区称E区区，两侧外周区称两侧外周区称D区区 16 纤维蛋白形成过程纤维蛋白形成过程 Fg FM 纤维蛋白聚合物纤维蛋白聚合物 交联交联 纤维蛋白纤维蛋白 凝血酶凝血酶 FXIIIa 17 因子因子II-凝血酶原凝血酶原，prothrombin 分子量分子量7200072000，血浆浓度血浆浓度1500nmol/L 生理活化途径：生理活化途径：FII A和和B两条两条 肽链构成肽链构成 的凝血酶的凝血酶 （FIIa）凝血酶原酶凝血酶原酶 精精274274-苏苏275275 肽键断裂肽键断裂，释放出释放出F1+2 中间中间 产物产物 凝血酶原酶凝血酶原酶 精精323323-异亮异亮324324 肽键断裂肽键断裂 18 因子因子IIIIII-组织因子组织因子，组织凝血活酶，组织凝血活酶 tissuetissue factorfactor ,TF,TF 广泛存在于各组织细胞中广泛存在于各组织细胞中，特别在脑特别在脑、胎胎盘盘、肺中含量丰富肺中含量丰富，正常血中不含正常血中不含TFTF。内皮细胞内皮细胞 内毒素内毒素、免疫复合物免疫复合物、单核细胞单核细胞 (含低含低TFTF活性活性)ILIL-1 1、TNFTNF等等 刺激下刺激下 可以合成和表现可以合成和表现 TFTF。FIIIFIII(辅因子辅因子)与与FVIIFVII或或FVIIaFVIIa形成复合物形成复合物。19 因子因子IVIV-钙离子钙离子，calcium,CaCa2 2+与其他二价金属离子与其他二价金属离子（Mg2 2+和和Zn2 2+）共同参与凝血过程共同参与凝血过程 CaCa+参与：参与：FXIFXI和和XIIIXIII的活化的活化。FIXaFIXa与与FVIIIaFVIIIa、(内源内源)FIIIFIII与与FVIIaFVIIa、(外源外源)FXaFXa与与FVaFVa(共同共同)等复合物的活化等复合物的活化。在凝血反应中在凝血反应中，CaCa+主要促使活化的凝血因子主要促使活化的凝血因子与磷脂表面形成复合物与磷脂表面形成复合物。CaCa+对血液凝固起关键作用对血液凝固起关键作用，无无CaCa+血液不血液不能凝固能凝固。20 因子因子V V-易变因子易变因子，labilelabile factorfactor 在体外在体外，是是最不稳定最不稳定 的凝血因子的凝血因子，是是FXaFXa的的辅因子辅因子，参与参与IIII的激活的激活。起始凝血酶起始凝血酶、FXaFXa FVFV FVaFVa FVFV缺陷有缺陷有副血友病副血友病之称之称，有轻度出血有轻度出血症状症状。21 因子因子VIIVII-稳定因子稳定因子，stable factor 分子量分子量48000，血浆浓度血浆浓度10nmol/L 组织损伤时组织损伤时，TF释放到血液中释放到血液中，FVII与其结合与其结合，分子构型改变分子构型改变，暴露活性部位暴露活性部位，成为成为VIIa，凝血活凝血活性增强约性增强约100倍倍 TF-FVIIa-Ca2+可激活可激活FX和和IX，使使 内源及外源凝血途径相沟通内源及外源凝血途径相沟通 由由TF释放到释放到TF-FVIIa-Ca2+形成的形成的过程是体内最重要的凝血途径过程是体内最重要的凝血途径 FVII缺陷常合并严重出血缺陷常合并严重出血。22 因子因子VIIIVIII复合物复合物-抗血友病球蛋白抗血友病球蛋白，antihemophilicantihemophilic globulinglobulin ,AHG,AHG 由因子由因子VIIIVIII促凝活性与促凝活性与vWFvWF形成复合物形成复合物形式存在形式存在（1 1：9999）是是 FIXaFIXa 的的 辅 因 子辅 因 子，可 被可 被 IIaIIa 激 活激 活 FVIIIaFVIIIa FVIIIFVIII缺乏为缺乏为血友病血友病A A，是最常见的出是最常见的出血性疾病血性疾病。23 因子因子IX-血浆凝血活酶成分血浆凝血活酶成分，plasma thromboplastin component,PTC 分子量分子量5700057000，血浆浓度血浆浓度8080nmol/L。可被可被FXIa或或TF-FVIIa-Ca2 2+复合物激活复合物激活 FIX FXIa 精精146146-丙丙147147 肽键断裂肽键断裂 无活性无活性 双链双链-FIX FXIa 使重链上使重链上 的精的精181181-缬缬182182 肽键断裂肽键断裂 有活性有活性-FIXa FIX缺乏为血友病缺乏为血友病B，是一种性联隐性遗，是一种性联隐性遗传性疾病传性疾病 24 4 4)因子因子X-stuart-prower因子因子 分子量分子量5500055000，血浆浓度血浆浓度160160 nmol/L。处于处于-内源内源、外源及共同途径的交点外源及共同途径的交点，具有重要的生理和病理意义具有重要的生理和病理意义。可被可被IXa-VIIIa-Ca2 2+-磷脂磷脂、TF-FVIIa-Ca2 2+激活激活 有活性有活性 的的-FXa FX 重链上的精重链上的精5151-异亮异亮5252 肽键断裂肽键断裂，从其从其N端端 释出一小肽释出一小肽 从其从其C端释出含端释出含 1717个氨基酸残基个氨基酸残基 的一小肽的一小肽 有酶活性有酶活性 的的-FXa 25 血液中血液中FXI是与是与HMWK结合成结合成 复合物的形式存在复合物的形式存在。FXIa激活纤溶的作用大于激活激活纤溶的作用大于激活FIX，甚至大于甚至大于FXIIa对纤溶的