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2014晚期NSCLC-TKI治疗进展盘点 2014年EGFR-TKI靶向治疗进展盘点 一代一代TKI：易瑞沙未能证明与特罗凯疗效一样好易瑞沙未能证明与特罗凯疗效一样好 皮疹管理和肝毒性皮疹管理和肝毒性 二代二代TKI：差强人意的登场：差强人意的登场 三代三代TKI：T790M耐药的曙光耐药的曙光 TKI作为作为backbone：联合其他药物：联合其他药物 一代一代TKI：易瑞沙未能证明与特罗凯疗效一样好易瑞沙未能证明与特罗凯疗效一样好 皮疹管理和肝毒性皮疹管理和肝毒性 二代二代TKI：差强人意的登场：差强人意的登场 三代三代TKI：T790M耐药的曙光耐药的曙光 TKI作为作为backbone：联合其他药物：联合其他药物 2014年EGFR-TKI靶向治疗进展盘点 TKI药物如何选择？药物如何选择？特罗凯VS.吉非替尼 特罗凯和吉非替尼用于晚期非小细胞肺癌患者的不同疗效:来自台湾的回顾性多中心研究 Fan W-C,Yu C-J,Tsai C-M,et al.J Thorac Oncol 2011;6:14855 回顾性分析了2004年1月-2008年12月间，台湾5个三级临床中心接受特罗凯和吉非替尼治疗的NSCLC患者临床数据 台湾研究：全组人群特罗凯组疾病控制率优于吉非替尼组 P=0.025 特罗凯（n=407）吉非替尼（n=715）Fan WC,et al.J Thorac Oncol 2011;6:148-155.PFS OS 特罗凯(n=407)吉非替尼(n=715)特罗凯(n=407)吉非替尼(n=715)Fan WC,et al.J Thorac Oncol 2011;6:14855 台湾研究：全组人群特罗凯PFS及OS均优于吉非替尼%p=0.027 p=0.013 台湾研究：不吸烟/少吸烟腺癌亚组特罗凯PFS更长 概率概率 5.1 7.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 时间时间(月月)0 10 20 30 40 特罗凯特罗凯(n=119)吉非替尼吉非替尼(n=410)p0.001 Fan WC,et al.J Thorac Oncol 2011;6:14855 中位中位PFS(月月)7.2 5.1 台湾回顾性研究给我们一些参考 头对头的研究更具有说服力 WJOG5108L 研究全称：在晚期肺腺癌中比较吉非替尼与厄洛替尼的非劣效性随机III期研究 N.Katakami,et al.2014 ASCO Abstract 8041.WJOG5108:首个随机、期厄洛替尼与吉非替尼头对头研究 研究假设：吉非替尼治疗的PFS不劣于厄洛替尼（PFS预计2-4个月，=0.025，单边；=0.80）；如可信区间上限不超过1.3，则非劣效假设成立。由于日本监管机构限制吉非替尼只能用于发现EGFR突变的患者，研究方案在2011年12月进行了修改，之后只纳入EGFR突变的患者。研究设计研究设计/期NSCLC 腺癌 接受过至少1次化疗 ECOG PS 0-2(n=559)PD 厄洛替尼 150mg/d 吉非替尼 250mg/d 分层：性别，分期，EGFR突变状态（Mut+，野生型，状态未知）PS，吸烟史，治疗情况，研究机构 R 1:1 PD：进展 患者基线特征均衡患者基线特征均衡 厄洛替尼(n=280)吉非替尼(n=279)总人数(n=559)研究未达主要终点 吉非替尼未能证明疗效不劣于厄洛替尼 PFS（月）（月）95%CI（月）（月）P HR（95%CI）E N280 7.52 6.28-8.54 0.257 1.125（0.940-1.347）G N279 6.54 5.88-7.59 PFS-全分析集全分析集 超过研究假设的上限1.3，非劣效假设不成立 厄洛替尼在EGFR突变亚组PFS更长 PFS（月）（月）95%CI（月）（月）P E N=185 10.09 8.54-11.6 0.532 G N=186 8.90 7.59-10.28 全组和突变亚组：全组和突变亚组：厄洛替尼厄洛替尼中位中位OS均有均有更长的更长的趋势趋势 OS数据仍在随访中数据仍在随访中#两组数值相差近两组数值相差近6个月个月 关于EGFR-TKI的比较 What weve already known 温故而知新 WJOG 5108L研究与既往研究结论研究与既往研究结论 相互印证相互印证 EGFR突变为NSCLC重要驱动基因，EGFR突变为NSCLC预测及预后重要指标 多项研究证实：EGFR突变阳性NSCLC患者一线使用特罗凯的PFS数值长于吉非替尼 TRUST亚裔腺癌研究分析显示，特罗凯二三线治疗NSCLC的PFS长达5.78m，特罗凯在突变率近似50%的亚裔腺癌中的疗效优于化疗。台湾研究和WJOG5108研究均显示：特罗凯组PFS及OS数值均高于吉非替尼。WJOG5108L提示：特罗凯引起的皮疹发生率更高，提示：特罗凯引起的皮疹发生率更高，吉非替尼引起的肝损更严重吉非替尼引起的肝损更严重 N.Katakami,et al.ASCO 2014,Abs.8041 Suzumura et al.BMC Cancer 2012,12:568 Suzumura等人回顾性分析了1999年1月到2012年2月间86例厄洛替尼治疗患者和232例吉非替尼治疗患者，其中皮疹方面特罗凯高于吉非替尼，而肝功能障碍方面吉非替尼高于特罗凯，均具有统计学差异 吉非替尼引起的肝功能障碍不容忽视*特罗凯、吉非替尼显示出不同的毒性特征谱*表示p=0.003 Suzumura et al.BMC Cancer 2012,12:568 吉非替尼改为特罗凯服用后肝毒性有所下降 吉非替尼导致肝毒性原因：1.可能和细胞色素CYP2D6的多态性有关 2.可能和吉非替尼对药物淋巴细胞刺激试验有过敏性反应有关 吉非替尼改为特罗凯后肝脏毒性有所下降 NSCLC：1272P Impact of single nucleotide polymorphisms on severe hepatotoxicity induced by gefitinib or erlotinib in non-small cell lung cancer patients harboring EGFR mutations E.Sugiyama,et al.2014 ESMO Poster 1272P.2014ESMO：单核苷酸多态性在吉非替尼或：单核苷酸多态性在吉非替尼或 厄洛替尼所诱导严重肝毒性上的影响厄洛替尼所诱导严重肝毒性上的影响 研究背景 EGFR-酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）是）是EGFR突变突变NSCLC患患者的基本药物者的基本药物 肝毒性是常见的导致治疗停止的不良事件肝毒性是常见的导致治疗停止的不良事件 AST 或者或者ALT升高升高3级；吉非替尼级；吉非替尼 2426，厄洛替尼厄洛替尼 24。（N Engl J Med 2010;362:2380-2388,Lancet Oncol2012;13:23946）细胞色素细胞色素P450酶参与酶参与EGFR-TKIs的代谢的代谢 代谢酶不同的单核苷酸多态性（代谢酶不同的单核苷酸多态性（SNPs）可能和）可能和EGFR-TKIs所诱导肝毒性有关所诱导肝毒性有关 Clin Cancer Res 2007;13:3731-3737 E.Sugiyama,et al.2014 ESMO Poster 1272P.酶酶 吉非替尼吉非替尼 厄洛替尼厄洛替尼 CYP3A4CYP3A4 CYP3A5CYP3A5 CYP1A1CYP1A1 CYP2D6CYP2D6 -CYP1A2CYP1A2 -代谢酶SNP表型分类 根据每个代谢酶SNPs的形式分为两个表型：弱代谢者（Poor metabolizer,PM）和非弱代谢者（non-poor metabolizer,non-PM）PM表型是指拥有一对变异等位基因(V/V)Non-PM表型指有一对野生型等位基因(W/W)或野生与变异杂合的等位基因(W/V)*所有变异等位基因都显示酶活性下降。所有变异等位基因都显示酶活性下降。E.Sugiyama,et al.2014 ESMO Poster 1272P.酶酶 野生型等位基因（野生型等位基因（W）变异型等位基因（变异型等位基因（V）CYP2A6*1*4,*7,*9 CYP2C19*1*2,*3 CYP2D6*1,*2*4,*5,*10,*14,*41 NAT2*4*5,*6,*7,*11,*19 UGT1A1*1*6,*7,*27,*28,*60 CYP3A5*1*3 研究设计 EGFR-TKIs所治疗患者所治疗患者 EGFR突变阳性突变阳性NSCLC (2011-2012)N=129 EGFR-TKI治疗之前的血液样品，治疗之前的血液样品，在研究所生物样本库储存，在研究所生物样本库储存，可用于可用于SNPs分析分析 N=66 吉非替尼治疗吉非替尼治疗 N=60 厄洛替尼治疗厄洛替尼治疗 N=27 重叠的重叠的 N=21*21位患者在不同的时间点使用过两种药物。位患者在不同的时间点使用过两种药物。E.Sugiyama,et al.2014 ESMO Poster 1272P.代谢酶与肝毒性相关性（吉非替尼治疗组）E.Sugiyama,et al.2014 ESMO Poster 1272P.肝毒性肝毒性 单因素分析单因素分析 酶酶 N=60 N=19(%)比值比比值比(参照：参照：non-PM)95置信区间置信区间 调整后调整后p CYP2A6(PM/non-PM)16/44 4/15(25.0/34.1)0.64 0.17-2.34 0.50 CYP2C19(PM/non-PM)12/48 3/16(25.0/33.4)0.66 0.15-2.80 0.58 CYP2D6(PM/non-PM)5/55 4/15(80.0/27.3)1.66 1.10-103.27 0.04 NAT2(PM/non-PM)9/51 1/18(11.2/35.3)0.22 0.02-1.98 0.18 UGT1A1(PM/non-PM)3/57 1/18(33.3/31.6)1.08 0.09-12.73 0.94 CYP3A56(PM/non-PM)31/29 15/4(48.4/13.8)5.85 1.64-20.83 0.01 代谢酶与肝毒性相关性（厄洛替尼治疗组）E.Sugiyama,et al.2014 ESMO Poster 1272P.肝毒性肝毒性 单因素分析单因素分析 酶酶 N=60 N=19(%)比值比比值比(参照：参照：non-PM)95置信区间置信区间 调整后调整后p CYP2A6(PM/non-PM)4/23 1/5(25.0/21.7)1.20 0.10-14.19 0.88 CYP2C19(PM/non-PM)2/25 0/6(0.0/24.0)0.01 999 0.97 CYP2D6(PM/non-PM)3/24 0/6(0.0/25.0)0.01 999 0.97 NAT2(PM/non-PM)4/23 1/5(25.0/21.7)1.20 0.10-14.19 0.88 UGT1A1(PM/non-PM)3/24 2/4(66.7/16.7)10.00 0.72-138.67 0.08 CYP3A56(PM/non-PM)15/12 4/2(26.7/16.7)1.81 0.27-12.17 0.53 总结 代谢酶CYP2D6或CYP3A5中SNP-PM表型与严重肝毒性相关 吉非替尼到厄洛替尼的成功转换可能是因为厄洛替尼对CYP2D6和CYP3A5的敏感性弱于吉非替尼 代谢酶（如CYP3A5或CYP2D6）的SNP评估可以用于预测吉非替尼治疗时所诱导的肝毒性 E.Sugiyama,et al.2014 ESMO Poster 1272P.Clin Cancer Res 2007;13:3731-3737 泛加拿大EGFR TKI 相关