基于“肠—肾轴”理论肾脏病与肠道菌群关系研究进展_张筱烨.pdf

43CALAIS J，CECI F，EIBE M，et al18F-fluciclovine PET/CTand68ga-PSMA11 PET-CT in patients with early biochemical recurrenceafter prostatectomy:a prospective，single-centre，single-arm，comparativeimaging trial J Lancet Oncol，2019，20(9):12861294 44ZUKOTYNSKI KA，EMMENEGGE U，HOTTE S，et al Pro-spective，single-arm trial evaluating changes in uptake patterns on pros-tate-specific membrane antigen-targeted18F-dcfpyl PET/CT in patientswith castration-resistant prostate cancer starting abiraterone or enzalu-tamide J J Nucl Med，2021，62(10):14301437 45NG M，GUEIEI M，WONG LM，et al The change in man-agement by18F-dcfpyl PSMA pet scanning in patients undergoing post-prostatectomy radiotherapy，with early biochemical response outcomes J J Nucl Med，2022，63(9):13431348 46LIU X，WANG Q，ZHANG B，et al Diagnostic accuracy of18F-PSMA1007 PET/CT for prostate cancer in primary staging and bio-chemical recurrence with different serum psa levels:a systematic reviewand meta-analysisJ Hell J Nucl Med，2022，25(1):88102(收稿日期:20220728;修回日期:20221002)第 36 卷第 6 期2022 年12 月长治医学院学报JOUNALOFCHANGZHIMEDICAICOLLEGEVol36No6Dec2022作者单位:1 长治医学院第二临床学院(046000);2 长治医学院附属和济医院肾内科作者简介:张筱烨，女，在读硕士，研究方向:糖尿病肾病发病机制;通信作者:师帅帅，女，硕士，主任医师，研究方向:糖尿病肾病发病机制，Email:zhangyiqiangty 163com。基于“肠肾轴”理论肾脏病与肠道菌群关系研究进展张筱烨1师帅帅2关键词肠肾轴;肾脏病;肠道微生态;肠道菌群中图分类号692文献标识码A文章编号10060588(2022)0646906近年来，肾脏疾病作为一类非传染性疾病在我国的发病率逐年上升。相关研究数据表明，我国部 分 地 区 的 慢 性 肾 病 患 者 的 发 病 率 约 为13.5%，病人知晓率约为12.5%1。肾脏疾病已经成为我国在新的时期所面临的重大公共健康问题。随着医学的进步与不断创新，人们对于肾脏疾病的发生与发展也取得重大进展。2011 年，ITZ2 在国际透析大会上首次提出了“肠肾综合症”的相关理论。该理论认为，因肾脏疾病而进行血液透析的患者产生心脏等并发症及生存率降低与肠道细菌、内毒素通过受损的肠黏膜屏障引起炎症应答相关。同年，MEIJES 等3 明确了“肠肾轴”的理论。进一步研究，PAHL 等4 也提出了“慢性肾脏病结肠轴”的理论。该理论揭示了肠道菌群及其代谢产物在维持人体健康状态上起着重要的作用，同时也揭示了肾脏疾病的发生与肠道微环境稳态的改变间存在重要的关联。目前，基于“肠肾轴”理论的基础之上，临床上人们在治疗肾脏疾病取得了一定的进展。本文就“肠肾轴”理论及其相关肾脏疾病的治疗进行综述，为临床基于“肠肾轴”治疗肾脏疾病提供参考。1肠肾轴理论研究进展“肠肾轴”理论的提出受启发于 ITZ2 在2011 年的国际透析大会上提出的“肠肾综合征”的理论。“肠肾综合征”的理论揭示了肠肾之间在病理与生理之间存在密切关系，该理论指出，肠道除了是人体营养消化与吸收的重要场所之外，还是人体最大的免疫器官5。肠道免疫系统主要由肠道上皮细胞、免疫细胞与有关分子和寄生其内的肠道微生物组成，三者相互作用，共同维持对抗病原体的防御机制6。有研究表明，人体肠道内的微生物的种类在 1 000 种以上，这些微生物的总重量可达到 2 kg7。肠道微生物的功能可概括为营养摄取与免疫防御两大类8，其中肠道微生物参与人体免疫防御是现在医学研究的热点。人体免疫系统能够借助维持肠道屏障和免疫排斥的方式对肠道菌群及其微环境进行调节;反之，肠道菌群对人体肠黏膜相关的淋巴组织的成熟也具有促进作用9。如肠道菌群能够促进人体肠黏膜免疫细胞的分化与成熟。并且人体全身免疫系统在很大程度上是受到肠道菌群所提供的抗原刺激而逐渐发育完善10。而当肠道出现实质性的病变，如964长治医学院学报2022 年第 36 卷肠道黏膜屏障功能受损，或者是肠道微生物群落发生了显著改变后使肠道内的微环境稳态平衡被打破。肠上皮的生态失调和病变破坏肠道上皮紧密连接，促使细菌及其毒素转移到循环中，导致全身炎症的发生，并可能使部分毒素到达肾脏。总而言之，“肠肾轴”的紊乱通过毒素分泌、表观遗传修饰、炎症、免疫反应、线粒体功能障碍、糖代谢和短链脂肪酸(Short-chain fatty acids，SCFAs)代谢等机制导致肾脏疾病的发病，其中就包含了急进性肾小球炎、IgA 肾炎以及糖尿病肾病等。2基于“肠肾轴”理论对肾脏疾病的研究进展2.1新月体肾炎新月体性肾小球肾炎又称为急进性肾小球肾炎，表现为肉眼血尿、蛋白尿、贫血、急速进展至肾衰。新月体性肾小球肾炎会导致肾小囊中足细胞的活化和上皮增殖以及新月体的形成。在临床上，新月体性肾小球肾炎除肾炎样尿液改变外，还伴有肾功能急速恶化，如不及时干预则进展至晚期肾衰竭。根据现有证据可以推测新月体肾炎的发病与肠道菌群有关，并且大量细胞免疫在新月体肾炎肾损伤中作用的研究发现，肠道菌群失调很可能通过对肾脏的促炎作用而加重肾损伤。细胞免疫在新月体肾炎的发病机制中起着重要作用。在各种新月体肾炎模型中的许多研究表明 CD4+T 细胞在该疾病中起着关键作用1113。CD4+T 细胞亚型包括 Th1、Th17、Th2、T 滤泡辅助细胞(Follicular helper T cell，Tfh)和调节性 T(Treg)细胞，主要表现为 IFN，IL17A 和 IL4的表达14。新月形抗基底膜型肾小球肾炎由 Th1细胞驱动，而 Th2 细胞则降低了疾病的严重程度，Th17 途径也在新月体肾炎的发展中至关重要。另外，Treg 细胞作为与 Th17 一样主要来源于肠道的肾内浸润淋巴细胞，提示肾内细胞免疫与肠道菌群之间存在着密切联系。Th17 通过产生 IL17，IL22 和 IL23，招募中性粒细胞，从而起到促进感染部位炎症反应的作用。Treg 细胞产生抗炎细胞因子 IL10 和 TGF，通过抑制多种免疫细胞的活性，从而抑制免疫反应15，因此，这两种细胞类型在炎症和免疫反应中起着相反的作用。一项研究表明，与野生型小鼠相比，IL17 基因敲除小鼠在急进性肾小球肾炎进展的早期虽然通过增加保护性 Th2 反应而减轻肾脏损伤的程度，但 IL17A的缺失并不影响 Th1 反应，随着时间的推移，IL17A以逐渐增快的速度增强了 Th1 反应，并最终导致疾病的恶化。这表明 Th17 在急进性肾小球肾炎疾病的演变中可能具有一定的时间依赖性，从而对疾病的进展产生双重影响。但局部 IL17A 的产生在新月体肾炎中具有一定的保护作用，并且在主要由 Th1 介导的疾病后期阶段，IL17A 还可通过全身抑制 Th1 反应来减轻损伤16。Tregs 在免疫稳态和耐受性中起着至关重要的作用17。过去的研究中得知，无菌小鼠与良性共生微生物群混合物的定植触发 Treg 细胞的产生并抑制 Th17介导的免疫反应18，表明微生物群在肠道 Treg 细胞诱导中起重要作用。Th17/Treg 平衡在许多自身免疫性疾病中起重要作用，并且是驱动自身免疫性疾病致病机制的基础，而 Th17/Treg 失衡是导致慢性炎性反应的重要原因。截止到目前，浸润到肾脏的 T 细胞的发育起源仍具有争议。在稳态条件下，Th17 细胞在肠道中最丰富，其诱导和积累取决于肠道微生物群，Th17 细胞从小肠固有层出口到淋巴管，随后通过循环进入肾脏，有研究在小鼠中诱导了新月体肾炎的 Th17 细胞依赖性模型，并在其肾脏中检测到很大比例的肠道来源的 Th17 细胞，但这并不能证明肾脏中的Th17 细胞完全是肠道来源。肠黏膜的损伤体现了在新月体肾炎发生发展过程中“肠肾轴”的作用。肠屏障免疫由 IL23受体和 IL22 途径调节。当肠道菌群失调和肠道疾病导致肠道屏障的破坏、微生物或其产物的渗透，可激活 IL23 途径和 Th17 反应19。IL23 还作用于 3 型先天性淋巴细胞，刺激上皮细胞产生血清淀粉样蛋白 A(Serum amyloid a，SAA)1 和 2，导致肠内 Th17 细胞分化20，最终使得肾内中性粒细胞浸润增加，促进肾内炎症，并加剧肾脏损伤。2.2IgA 肾病IgA 肾病(IgA nephropathy，IgAN)是中国最常见的原发性肾小球肾炎，占中国原发性肾小球疾病的 58.2%21，也是导致终末期肾功能衰竭的主要原因，导致 IgA 沉积的确切机制目前尚不清楚，我们通常认为黏膜免疫在 IgAN 的发病机制中起重要作用，黏膜免疫系统调节失调，对常见病原体074第 6 期张筱烨等 基于“肠肾轴”理论肾脏病与肠道菌群关系研究进展或消化道成分免疫耐受缺陷，可能是 IgAN 发病的关键因素。肠道微生物群及其代谢产物对免疫平衡具有关键作用，这些肠道微生物群与黏膜相关淋 巴 组 织(Mucosal-associated lymphoid tissue，MALT)接触，参与维持上皮屏障的完整性和肠道通透性，形成肠道黏膜免疫系统，平衡宿主防御功能，改善肠道健康。最近 研 究 表 明，Gd-IgA1 被 称 为“肾 源 性IgA”，是 IgAN 的关键致病因素22。现有证据表明，IgAN 患者存在肠道菌群失调，但 Gd-IgA1 与IgAN 患者肠道微生物群之间的确切相关性尚不明确。一方面，肠道微生物失调可能导致肠道屏障的变化，有利于肠道黏膜将毒素吸收到体内并激活 GALT，从而诱导 Gd-IgA1 水平升高，最终导致IgA1 沉积在肾小球系膜区域23。另一方面，肠道微生物组的变化可以增加抗原负荷和上皮 TL 识别，从而促进 B 细胞分类转化和 IgA 过量产生24，因此可以推测肠黏膜屏障功能受损可能参与Gd-IgA1的产生。鉴于目前科技水平限制，直接观察肠道屏障功能仍然非常困难，但可通过对外周血中 DAO，sICAM1，D-LAC 和 LPS 的检测间接反映肠黏膜的屏障功能25。研究发现，IgAN 患者外周血中的 DAO、sICAM1、D-LAC 和 LPS 水平也高于对照组，提示 IgAN 患者肠黏膜屏障功能受损，这表明 IgAN 患者细菌群落的改变可能与肠道屏障功能的损害有关。通过进一步分析肠黏膜屏障损伤指数与 Gd-IgA1 水平的相关性，发现上述指标水平与血清和尿液 Gd-IgA1 水平呈正相关26。这表明肠道微生物群失调和肠黏膜屏障功能受损导致炎症反应，随后诱导 Gd-IgA1 的产生增加，进而加速 IgAN 的进展。这体现了在 IgAN 发生发展过程中“肠肾轴”