基于“劳者温之”探讨HPA轴在癌症相关性疲乏中的作用_韩凤娟.pdf

第 29 卷第 5 期2023年 3 月Vol.29，No.5Mar.，2023中国实验方剂学杂志Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae基于“劳者温之”探讨 HPA轴在癌症相关性疲乏中的作用韩凤娟1，刘芳媛2，张景欣1*（1.黑龙江中医药大学 附属第一医院，哈尔滨 150040；2.黑龙江中医药大学，哈尔滨 150040）摘要 该文基于 黄帝内经 中“劳者温之”理论，结合下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴失调在癌症相关性疲乏的作用，探讨中医药治疗癌症相关性疲乏（CRF）的理论基础，为临床治疗 CRF提供诊疗新思路。在 HPA 轴脉冲式的调控机制中，由肾上腺皮质合成并释放的皮质醇在人体生命活动中发挥重要作用。皮质醇的昼夜节律异常及血清含量降低是导致癌症相关性疲乏发生的重要机制，故提高皮质醇的血清含量，激发其生物学活性，平衡 HPA 轴的失调是治疗癌症相关性疲乏的重要靶点，也是中医药诊疗本病的关键。从中医经典基础理论“劳者温之”出发，通过解读“劳”在病因病机及临床表现上的不同含义，以“劳”为切入点，探讨 CRF发生的病因病机，认为肾、脾、肝三脏之气血、阴阳、精液耗伤、形气衰少为其病要之所在，从而产生疲乏、劳倦等病理症状。基于此，阐述“温”的理论内涵，并以“温”法为治疗总则，总结出“温养”及“甘温除热”两大治疗原则。根据受邪脏腑的不同特点，提出温肾益精以培其本、温胃养脾以补其气、养肝补血以疏其机、甘温除热以抑其劳的治法，通过“温”法，增加 CRF患者体内皮质醇含量，振奋其生物学功能，以此论治 CRF，为癌症患者的临床治疗，提供改善症状、提高生存质量的新的理论依据。关键词 劳者温之；癌症；疲乏；下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴；皮质醇中图分类号 R22；R242；R2-031；R287 文献标识码 A 文章编号 1005-9903（2023）05-0216-07doi 10.13422/ki.syfjx.202201728 网络出版地址 https:/ 2022-07-20 16:25:42Role of HPA Axis Dysregulation in Cancer-related Fatigue Based on Principle of Treating Overstrain with WarmingHAN Fengjuan1，LIU Fangyuan2，ZHANG Jingxin1*（1.The First Affiliated Hospital of Heilongjiang University of Chinese Medicine，Harbin 150040，China；2.Heilongjiang University of Chinese Medicine，Harbin 150040，China）Abstract This paper discusses the theoretical basis of traditional Chinese medicine（TCM）for the treatment of cancer-related fatigue（CRF）based on the principle of treating overstrain with warming in the Huangdis Internal Classic 黄帝内经 and the role of hypothalamic-pituitary-adrenal（HPA）axis dysregulation in CRF，aiming to provide new ideas for the clinical treatment of CRF.In the pulsatile regulation of the HPA axis，cortisol，which is synthesized and released by the adrenal cortex，plays an essential role in the life activities.The abnormal circadian rhythm and reduced serum level of cortisol are major factors leading to CRF.Therefore，increasing the serum level and stimulating the biological activity of cortisol and restoring the normal function of HPA axis are important targets for the treatment of CRF and also the key to the TCM treatment of this disease.According to the TCM principle of treating overstrain with warming，we interpreted the etiology and 收稿日期 2022-05-05基金项目 国家自然科学基金项目（82074484）；国家中医临床研究基地业务建设第二批科研专项（JDZX2015055）第一作者 韩凤娟，博士，教授，从事中西医结合诊疗妇科肿瘤的研究，E-mail：通信作者 *张景欣，硕士，副教授，从事中西医结合治疗消化系统疾病的研究，E-mail： 学术探讨 216第 29 卷第 5 期2023年 3 月中国实验方剂学杂志Chinese Journal of Experimental Traditional Medical FormulaeVol.29，No.5Mar.，2023clinical manifestations of overstrain and further explored the causes of CRF.It is believed that the depletion of Qi and blood，Yin and Yang，and fluid in the kidney，spleen，and liver is the key of the disease，which results in symptoms such as fatigue.Further，we elaborated on the theoretical connotation of warming and summarized the two main treatment principles of tonifying with warm-natured herbs and relieving fever with sweet-and warm-natured herbs.According to the different characteristics of the organs affected by pathogen，we proposed the treatment method of warming kidney to cultivate essence，warming stomach and nourishing spleen to replenish Qi，nourishing liver and tonifying blood to promote Qi movement，and relieving fever with sweet-and warm-natured herbs to alleviate fatigue.The warming method can elevate the serum level and invigorate the biological functions of cortisol in CRF patients，which provides a new theoretical basis for alleviating the symptoms and improving the quality of life of cancer patients in clinical practice.Keywords treating overstrain with warming；cancer；fatigue；hypothalamic-pituitary-adrenal（HPA）axis；cortisol据 GLOBOCAN 最新统计数据1，2020 年全球新发癌症病例达到 19.3亿，死亡病例近 10万。近年来，癌症已成为威胁生命健康的主要疾病之一2。据研究，疲劳是癌症患者从确诊到生命结束期间最常见的症状，癌症相关性疲劳（CRF）表现为与癌症或癌症治疗相关的情绪和/或认知疲劳或疲惫，是一种痛苦的、持续的、主观的身体感觉，其与体力活动不成正比，也不能通过休息而缓解3-4。流行病学调查显示 CRF 发生率高于 60%5-7，可见，绝大多数癌症患者在生存期间饱受疲劳的折磨8。目前，CRF的发病机制尚不明确。研究发现，放化疗、女性、失眠、神经质、疼痛和抑郁是 CRF 的风险因素9；CRF的发生与炎症、免疫、下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴、能量代谢、心理因素等密切相关。有学者研究发现，HPA 轴失调在 CRF 中的的作用最为突出8。目前，西医尚无特效药物治疗本病5，中医在改善CRF患者临床症状上具有一定的优势。在中医学中，CRF 可归属于“虚劳”范畴，黄帝内经 中即有关于“虚”“损”“劳”等的论述，并提出“劳者温之损者温之”等治疗原则，为“虚劳”的诊疗奠定了理论及临床基础。癌症患者往往由于病程日久，耗伤正气，再加上手术、放疗、化疗、免疫治疗等手段损及其本就微弱的气血10，脾胃虚损更甚；久病及肾，肾精亏耗，先天之气渐趋耗伤等均可导致疲劳。基于此，本文从“劳者温之”理论出发，通过平衡 HPA 轴失调为中医药对 CRF 病因病机及治疗提供理论依据，为癌症患者的临床治疗，提供改善症状、提高生存质量的新思路。1 HPA轴与癌症相关性疲乏HPA 轴，作为神经内分泌系统的重要组成部分11，对应激、炎症反应、神经功能等方面具有重要的调节作用12。位于下丘脑室旁核的神经内分泌神经元在 HPA 轴中起到决定性作用，能够合成并且分泌出促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）。CRH主要作用是促进垂体前叶分泌促肾上腺皮质激素（ACTH）并使其释放。ACTH 进而作用于肾上腺皮质，使肾上腺皮质合成并释放糖皮质激素（主要是皮质醇）13。糖皮质激素进一步反馈作用于下丘脑和垂体（两者分别抑制 CRH 和 ACTH 的合成与分泌），进而在系统中形成反馈调节环路14。见图 1。皮质醇的功能多样，其能分泌释放氨基酸、葡萄糖及脂肪酸，这些物质被输送到血液里充当能量使用；维持血压的稳定及调控炎性因子等。另外，在健康人群中，皮质醇的含量是存在昼夜节律变化的，即上午 8 时左右分泌达高峰，以后逐渐下降，午夜零点最低15。若其昼夜节律出现异常，就会影响机体的新陈代谢功能，从而产生多种不良表现。有图 1HPA轴的合成分泌及负调控机制Fig.1Mechanisms of synthetic secretion and negative regulation of HPA axis217第 29 卷第 5 期2023年 3 月中国实验方剂学杂志Chinese Journal of Experimental Traditional Medical FormulaeVol.29，No.5Mar.，2023研究发现，非生理性的皮质醇波动与多种疾病有关，如慢性疲劳综合症、乳腺癌、卵巢癌等。进一步研究发现很多 CRF 的患者 HPA 轴也存在着不同程度的失调10，其机制可能与 CRF患者的 HPA轴对刺激 的