含碘敷料的研究进展与应用现状_聂真.pdf

，.，.基金项目：解放军总医院军事医学青年专项（）（）：.含碘敷料的研究进展与应用现状聂 真，褚万立，聂伟志，陈 煜，北京理工大学材料学院，北京 解放军总医院第四医学中心烧伤整形科，北京 山东省文登整骨医院，山东 文登 碘是一种具有高广谱抗菌性和低耐药性的高效抗菌剂，被广泛应用于敷料中，起到止血促愈、保护创面、防止感染等作用。然而，碘的多重抗菌机制在保证抗菌性的同时，也导致了高细胞毒性。通过络合提高碘的稳定性，实现碘的缓慢释放，是降低其细胞毒性的常用方法。随着湿性愈合理论的发展，能够提供微湿润环境的新型敷料逐渐代替传统敷料，成为含碘敷料的主要发展方向。因此，将络合碘负载于不同功能的新型载体中，以制备低毒高效的含碘敷料，成为近年来的研究热点。目前临床上应用较广泛的碘络合剂包括聚维酮、卡地姆、壳聚糖及其衍生物等，但大多存在络合效果差、有效碘含量低等问题。通过改进络合方式实现碘的高效络合，是目前含碘敷料的重要研究方向。改善碘络合物络合效果的途径包括对传统碘络合剂进行改性、引入共聚物提升络合效果、寻找具有优良性能和独特优势的新型络合剂等。例如：将聚维酮与醋酸乙烯酯共聚，可实现碘的再捕获；将常用于口服的卵磷脂碘经过改性后负载于敷料，可提高碘的分散性和均匀性。另一方面，大多数络合碘易溶于水，这一特性使其能够分散于多种敷料中，具有较大的发展潜力。含碘泡沫敷料、含碘水凝胶敷料、含碘膜、含碘微球、纳米纤维含碘敷料等新型含碘敷料具有更广阔的应用前景。通过将碘与功能性载体实现优势整合，可实现含碘敷料应用场景多元化，拓宽其应用领域。本文详细介绍了常用于敷料中的碘络合物的种类、结构及特点，并分析了不同络合物的优势与局限性；综述了含碘敷料的种类、研究进展和临床应用，并对今后的研究方向做出了展望。关键词 含碘敷料 碘络合物 稳定性 临床中图分类号：文献标识码：，（，），引言我国每年有数千万人因意外事故和手术造成创伤，伤口糜 烂与感染频发；此外，人口老龄化的不断加剧使慢性溃疡等疾病的患病率激增，给病患和医疗系统造成了沉重的负担。医用敷料作为一类被广泛应用于创面治疗的医疗器械，具有保护创面、防止感染、促进愈合等作用，近年来在创面治疗中的需求量持续增长。随着湿性愈合理论的发展和 生活水平的提高，能否创造最佳愈合环境、降低感染风险、缩短愈合时间逐渐成为敷料选择的重要标准。为更好地实现上述目的，具有抗菌性能的伤口敷料被应用于创面修复中，以期降低感染风险、节约治疗时间和成本。年达成的伤口感染临床实践国际共识建议在以下情况将抗菌敷料加入整体治疗计划：预防高危患者伤口感染或感染复发；治疗局部感染；当愈合延迟时，治疗扩散感染。理想的抗菌敷料应为伤口提供一定的潮湿环境，并能以适宜的速度释放抗菌药物，在短时间内有效改善伤口状况，提高愈合率。敷料中的抗菌成分主要包括无机抗菌剂（金属离子、碘等）、有机抗菌剂（醇类、季铵盐类、抗生素、多肽大分子等）和天然抗菌剂（甲壳素、壳聚糖等）三类。但有机抗菌剂通常耐热性差、易分解，过度使用可能导致病菌产生耐药性；天然抗菌剂提取成本高，抗菌作用较弱，应用受限，难以满足医用敷料需求；金属离子抗菌剂以银离子的性能最佳、应用最广，但其昂贵的价格及潜在的细胞毒性限制了含银敷料的发展。碘作为一种高效抗菌剂，具有广谱抗菌性和低耐药性。含碘敷料对多种急性和慢性伤口的治疗均有效，且价格低廉，使用方便，具有较高的研究价值。年，等使用聚维酮碘和结晶糖的组合成功治疗了 名受创伤、烧伤和溃疡影响的患者，并将这一组合命名为 配方。到目前为止，人们已经使用具有抗菌性能的含碘敷料预防和治疗多种伤口感染，包括压力性溃疡、下肢静脉溃疡、糖尿病足溃疡、轻微烧伤和手术创口等。对碘的抗菌机制目前学术界还没有非常明确的解释，但可以明确的是游离状态的碘原子具有超强的氧化作用，对氨基酸和核苷酸的氨基、巯基、酚羟基的强氧化作用可以破坏病原体的细胞膜结构及蛋白质分子。等通过电镜观察聚维酮碘对细胞超微结构的影响，发现其能够与微生物的细胞壁相互作用，引起细胞膜结构改变和氢键阻断，导致细胞质物质的损失与酶的变性。碘的抗菌活性来自于其对细胞结构的直接作用，而非抗生素那样通过特定的分子途径实现灭菌，因此它是一种具有低耐药性的抗菌药物。碘作用于细胞结构的抗菌机制使其在破坏细菌结构的同时，也会对人体细胞造成一定的损伤，因此它有较强的细胞毒性。此外，一些研究者认为碘可能会引发甲状腺及免疫系统功能受损，但目前尚无明确证据证明这一点，临床应用研究也未监测到聚维酮碘对甲状腺疾病患者有明显副作用。将碘与其他物质络合是目前降低碘毒副作用最常用的方法。其原理在于使碘以较稳定的络合态存在于敷料中，并通过络合效应，使络合平衡不断向缓慢释放游离碘的方向进行，降低单位时间内作用于人体的有效碘浓度，以降低碘的毒副作用，同时延长含碘敷料的持续抗菌时间。临床上较常见的碘络合剂包括聚维酮、卡地姆、壳聚糖及其衍生物等，聚维酮碘是应用最广泛的络合碘。然而，目前临床使用的络合碘大多存在络合比例低、有效碘含量（即与络合剂实现络合的碘含量）少的问题。较低的有效碘含量导致敷料抗菌持续时间短，抗菌效果不理想；单一地通过提高碘总量的方式提高有效碘含量，以提高敷料抗菌效果，则会导致局部碘含量过高，引起疼痛、刺激，抑制伤口细胞再生。因此，改善络合方式，研发络合比例高的络合剂以提高碘的稳定性，充分发挥碘的抗菌优势，降低其毒副作用，获得安全有效的高性能抗菌敷料，成为近年来的关注热点。碘的络合途径 碘化物溶液与碘伏碘的早期应用以水溶、酒精碘化物溶液为主。年，法国医生 首次将碘与碘化钾溶于水制成溶液，并将其应用在伤口治疗中。这种具有抗菌功能的碘制剂被命名为 溶液。世纪 年代，人们发现酒精对碘有良好的溶解作用，以此制成的碘酒很快获得了美国药典的承认，并在美国南北战争期间挽救了大量士兵的生命，自此被广泛应用于术后感染的预防中。碘化物溶液虽然具有良好的杀菌作用，但是由于其腐蚀性与刺激性过强，仅能用于完整皮肤，无法应用于伤口和粘膜，在使用时有较大的局限性。为克服碘化物溶液的弊端，人们在 世纪 年代发明了络合碘，即碘伏。通过络合得到的碘制剂性能温和、刺激性低，且可以与水任意比例混合，在临床上得到更广泛的应用。表面活性剂络合碘研究表明，将碘与某些特定的表面活性剂络合，生成的不定型络合物具有较高的稳定性和生物相容性。水溶液中的碘离子与碘分子结合，形成，随后与 生成 分子，在氢键的作用下与表面活性剂分子络合，生成表面活性剂络合碘。这种通过络合的方式使碘的腐蚀性和刺激性显著降低，表面活性剂在其中充当载体，并起到助溶作用。关于表面活性剂与碘的络合方式，一种说法认为碘通过氢键与两个分子载体的羟基相连，通过电子和空间构象作用置于其间。氢键的作用力介于化学键与范德华力之间，使结合碘与游离碘的浓度保持适宜的动态平衡，通过缓慢释放作用于伤口。另一种说法则认为载体能够形成胶束，通过胶束与碘相连。这种说法被称为胶束学说。可作为碘伏载体的表面活性剂种类繁多，按化学性质可分为阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂和非离子表面活性剂，包括聚氧乙烯醚、聚氧乙烯聚氧丙烯（）、烷基芳基聚醚醇酯和卡地姆等。不同表面活性剂的络合能力和助溶效果相差很大，非离子表面活性碘因性质稳定、数量较多而适宜应用于含碘敷料中。其中，卡地姆碘（，）是一种非离子表面活性剂络合碘产物，于 世纪 年代被研发，并很快投入临床应用，其结构如图 所示。由卡地姆淀粉（一种小多糖珠）和 的碘络合而成。在伤口渗出液存在下，多糖珠会膨胀，从而使碘持续释放到伤口中。与聚维酮碘相比，卡地姆碘更适用于坏疽性脓皮病、慢性溃疡等有渗出物的慢性伤口临床治疗，或作为抗菌填充产品应用于大面积难愈性伤口。通过临床评估证明 可增强自溶性清创作用，减轻炎症，应用于严重低灌注伤口可促进肉芽和上皮形成，延长肢体可抢救时间，避免近端截肢。材料导报，（）：在小鼠或猪皮肤的多种体外模型中，已被证明对细菌生物膜感染有良好的抗菌能力和伤口愈合效果，临床上也证明了这一点。等以慢性生物膜感染的糖尿病足溃疡（）患者为样本，研究了外用 抗菌药物对生物膜的影响，结果表明卡地姆碘使 创面的总微生物负荷平均降低 。等的研究则表明 可显著提高生物膜渗透深度，并提高溶解氧浓度以供组织修复：使用 处理的创面生物膜可在 深度处测得氧浓度（），未经处理的生物膜仅为 。图 卡地姆碘的结构式 另一种临床较为常见的碘络合物为卵磷脂碘。卵磷脂又被称为蛋黄素，是一种存在于动植物体内的油脂性混合物，由磷酸、磷脂、脂肪酸等多种物质组成，生物化学上有时也将卵磷脂作为磷脂酰胆碱的同义词。卵磷脂碘（，）又名二（）磷脂基胆碱二碘，是由卵磷脂中的磷脂胆碱与碘络合而成的碘络合物（结构如图 所示），被广泛应用于支气管哮喘与眼科疾病的口服治疗。图 卵磷脂碘的结构式 与其他碘络合物相比，卵磷脂碘在天然高分子膜材料中具有更好的分散性，在活性碘敷料中有较好的应用前景，受到广泛关注。等通过微波干燥的方式制备了高活性碘含量的羟化卵磷脂络合碘 羧化壳聚糖 海藻酸钠（）复合膜，在实现卵磷脂碘的优良抗菌性能的同时减少了膜干燥过程中碘挥发造成的活性碘的损失，增强了复合膜中碘的稳定性和均匀性。该复合膜被证明对深度烧伤感染创面有较好的治疗效果。高分子络合碘除表面活性剂外，某些高分子化合物也可作为碘络合剂。由于高分子具有多络合位点，且有良好的成膜性能，其络合碘衍生物具有更高的络合量、更好的稳定性和缓释效果以及更广阔的应用前景。聚维酮碘聚维酮碘（）又名聚乙烯吡咯烷酮碘，是现代医用敷料中应用最广泛的一种碘络合物，其结构如图 所示。聚乙烯吡咯烷酮（）是一种具有良好生物相容性的非离子表面活性剂，性质稳定、无毒，成膜性、粘合性和缓释效果良好。的氢键对碘的络合能力较其他表面活性剂更强，从而极大地提高碘的有效率。等对 络合机理的研究表明，末端的 基团被碘氧化，生成大量，这些离子进一步与 反应生成，进而与 络合形成。因此，的红外与紫外光谱显示 的 浓度显著高于其他络合碘，有效碘含量可达。年，刊登在美国外科杂志中的文章介绍了聚维酮碘在局部消毒中的作用。等于 年进行了临床实验，证明聚维酮碘能够有效预防伤口感染。随后的相关研究证明了聚维酮碘对预防伤口感染、促进伤口愈合均有显著效果，其低耐药性也得到了充分证明。近年来不同形式的聚维酮碘敷料仍被不断研发并应用于临床，具有广阔的市场与良好的应用前景。由于碘有一定的生物毒性与污染性，碘的捕获与再利用逐渐获得关注。等在最近的一项研究中证明了 与醋酸乙烯酯的共聚物（）可有效提升碘的络合效果，且这种共聚物具有可逆的碘捕获能力，五个周期内碘捕获量均在 间波动。随后，他们选取大肠杆菌和金黄色葡萄球菌为试验菌种进行体外抗菌性检验，结果显示，相同条件下碘含量为 的（）即可完全杀灭两种菌株，未吸收碘的（）则几乎没有杀菌能力。这一实验为提高敷料用碘的稳定性、控制碘的缓释效果提供了思路。图 聚维酮碘结构式 壳聚糖络合碘随着湿性愈合观念得到普遍认可，具有生物活性的天然聚合物因具有良好的生物相容性、生物降解性、力学性能、生物吸收能力和低成本等优势，被广泛应用于创面敷料。壳聚糖（，）作为一种性能优异的生物材料，具有良含碘敷料的研究进展与应用现状 聂 真等 好的生物相容性、可降解性和许多独特的生理活性，如消炎抗菌、减少创面渗出、促进血液凝固和伤口愈合等，因此被广泛应用于医用敷料中。分子携带的氨基与羧基可以与很多物质发生耦合、交联、接枝共聚等作用，以引入新的官能团，满足不同需要。通过接枝引入对碘有强吸附作用的官能团，可将碘负载在 及其衍生物上，形成无定型复合物（壳聚糖基碘）。等将（羟基）丙基三甲氨基壳聚糖（）与碘在乙醇中混合，制备了壳聚糖衍生物碘络合物（），与碘的最大物质的量比可达到 。对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌等菌种有较强的抗菌活性，在药物递送和伤口敷料领域有潜在的应用。郭瑞等针对 与碘分子间的结合力弱、制成的 稳定性低的问题，在 气体保护下，以偶氮二异丁酸二甲酯为引发剂，在 上接枝，得到 衍生物，该物质依靠吡咯环对碘分子的强络合作用，可增强壳聚糖对碘分子的吸