细胞信号转导的分子机制.ppt

第十九章第十九章 细胞信号转导的分子机制细胞信号转导的分子机制 The Molecular Mechanism of Cellular Signal Transduction 目录目录 细胞通讯细胞通讯 细胞针对外源信息所发生的细胞内生物化学变细胞针对外源信息所发生的细胞内生物化学变化 及 效 应的 全过 程 称为化 及 效 应的 全过 程 称为 信 号转 导信 号转 导（signal transduction）。目录目录 改变细胞内的某些代谢过程，或改变细胞内的某些代谢过程，或改变生长速度，或改变细胞迁移改变生长速度，或改变细胞迁移或进入细胞凋亡等生物学行为或进入细胞凋亡等生物学行为 细胞外信号细胞外信号 受体受体 细胞内各种分子数量、分布细胞内各种分子数量、分布或活性变化或活性变化 细胞信号转导的基本路线细胞信号转导的基本路线 目录目录 一、细胞外化学信号有可溶型和一、细胞外化学信号有可溶型和膜结合型两种形式膜结合型两种形式 多细胞生物中多细胞生物中，细胞可通过分泌化学物质而发出信细胞可通过分泌化学物质而发出信号号，这些分子作用于靶细胞表面或细胞内的受体这些分子作用于靶细胞表面或细胞内的受体，调节靶细胞的功能调节靶细胞的功能，从而实现细胞之间的信息交流从而实现细胞之间的信息交流。化学信号可以是化学信号可以是可溶性的可溶性的，也可以是，也可以是膜结合形式的膜结合形式的。目录目录（一）可溶型信号分子作为游离分子在细胞间传递（一）可溶型信号分子作为游离分子在细胞间传递 可溶型信号分子可根据其溶解特性分为可溶型信号分子可根据其溶解特性分为脂溶脂溶 性化学信号性化学信号和和水溶性化学信号水溶性化学信号两大类两大类 目录目录 根据体内化学信号分子作用距离，可以将其分为根据体内化学信号分子作用距离，可以将其分为三类：三类：作用距离最远的作用距离最远的内分泌内分泌（endocrine）系统化学系统化学信号信号，称为称为激素激素；属于属于旁分泌旁分泌（paracrine）系统的系统的细胞因子细胞因子，主主要作用于周围细胞；有些作用于自身要作用于周围细胞；有些作用于自身，称为称为自自分泌分泌（autocrine）。作用距离最短的是神经元突触内的作用距离最短的是神经元突触内的神经递质神经递质（neurotransmitter）。（二）膜结合型信号分子需要细胞间接触才能传递信号（二）膜结合型信号分子需要细胞间接触才能传递信号 当细胞通过膜表面分子发出信号时，相应的分当细胞通过膜表面分子发出信号时，相应的分子即为膜结合型信号分子，而在靶细胞表面与子即为膜结合型信号分子，而在靶细胞表面与之特异性结合的分子之特异性结合的分子,则通过这种分子间的相则通过这种分子间的相互作用而接收信号，并将信号传入靶细胞内。互作用而接收信号，并将信号传入靶细胞内。这种细胞通讯方式称为这种细胞通讯方式称为膜表面分子接触通讯膜表面分子接触通讯。目录目录 二、细胞经由特异性受体接收细胞外信号二、细胞经由特异性受体接收细胞外信号 细胞膜上或细胞内能识别外源化学信号并与之细胞膜上或细胞内能识别外源化学信号并与之结合的蛋白质分子成为受体结合的蛋白质分子成为受体（Receptor）。能 够 与 受 体 特 异 性 结 合 的 分 子 称 为能 够 与 受 体 特 异 性 结 合 的 分 子 称 为 配 体配 体（ligand）。可溶性和膜结合型信号分子都是常可溶性和膜结合型信号分子都是常见的配体见的配体。（一）受体有细胞内受体和细胞膜受体（一）受体有细胞内受体和细胞膜受体 受体按照其在细胞内的位臵分为：受体按照其在细胞内的位臵分为：细胞内受体细胞内受体 细胞表面受体细胞表面受体 目录目录（二）受体结合配体并转换信号（二）受体结合配体并转换信号 受体识别并与配体结合，是细胞接收外源信号受体识别并与配体结合，是细胞接收外源信号的第一步反应。的第一步反应。受体有两个方面的作用：受体有两个方面的作用：一是识别外源信号分一是识别外源信号分子并与之结合子并与之结合；二是转换配体信号二是转换配体信号，使之成为，使之成为细胞内分子可识别的信号，并传递至其他分子细胞内分子可识别的信号，并传递至其他分子引起细胞应答。引起细胞应答。目录目录（三）受体与配体的相互作用具有共同的特点（三）受体与配体的相互作用具有共同的特点 配体配体-受体结合曲线受体结合曲线 高度专一性高度专一性 高度亲和力高度亲和力 可饱和性可饱和性 特定的作用模式特定的作用模式 可逆性可逆性 目录目录 三、细胞内信号转导具有多条信号通路三、细胞内信号转导具有多条信号通路并形成网络调控并形成网络调控 细胞内存在多种信号转导分子，这些分子依次相互识别、相互细胞内存在多种信号转导分子，这些分子依次相互识别、相互作用，有序地转换和传递信号。由一组分子形成的有序分子变作用，有序地转换和传递信号。由一组分子形成的有序分子变化被称为化被称为信号转导通路或信号转导途径。信号转导通路或信号转导途径。每一条信号转导通路都是由多种信号转导分子组成，不同分子每一条信号转导通路都是由多种信号转导分子组成，不同分子间有序地依次进行相互作用，上游分子引起下游分子的数量、间有序地依次进行相互作用，上游分子引起下游分子的数量、分布或活性状态变化，从而使信号向下游传递。分布或活性状态变化，从而使信号向下游传递。信号转导分子信号转导分子相互作用的机制构成了信号转导的基本机制。相互作用的机制构成了信号转导的基本机制。由一种受体分子转换的信号由一种受体分子转换的信号，可通过一条或多条信号转导可通过一条或多条信号转导通路进行传递通路进行传递。而不同类型受体分子转换的信号而不同类型受体分子转换的信号，也可通也可通过相同的信号通路进行传递过相同的信号通路进行传递。TSH TSH受体受体 AC PLC cAMP DAG和和IP3 甲状腺素分泌甲状腺素分泌 甲状腺细胞增殖甲状腺细胞增殖 Gs Gq 脂解激素脂解激素-受体受体 G蛋白蛋白 AC ATP cAMP PKA+HSLa(无活性无活性)HSLb(有活性有活性)TG 甘油二酯甘油二酯 （DG）FFA 甘油一酯甘油一酯 FFA 甘油二酯脂肪酶甘油二酯脂肪酶 甘油甘油 FFA 甘油一酯脂肪酶甘油一酯脂肪酶 HSL-激素敏感性甘油三酯脂肪酶激素敏感性甘油三酯脂肪酶 脂解激素脂解激素：能促进脂肪动员的激素，如胰高血糖素、去甲肾上腺素、促能促进脂肪动员的激素，如胰高血糖素、去甲肾上腺素、促肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素、TSH等。等。第二节第二节 细胞内信号转导分子细胞内信号转导分子 Intracellular Signal Molecules 目录目录 细胞外的信号经过受体转换进入细胞内，通过细胞外的信号经过受体转换进入细胞内，通过细胞内一些蛋白质分子和小分子活性物质进行细胞内一些蛋白质分子和小分子活性物质进行传递，这些能够传递信号的分子称为传递，这些能够传递信号的分子称为信号转导信号转导分子分子（signal transducer）。）。依据作用特点，信号转导分子主要有三大类：依据作用特点，信号转导分子主要有三大类：小分子第二信使、酶、调节蛋白小分子第二信使、酶、调节蛋白。信号转导分子依次相互作用，从而形成上游分信号转导分子依次相互作用，从而形成上游分子和下游分子的关系。子和下游分子的关系。目录目录 受体及信号转导分子传递信号的基本方式包括受体及信号转导分子传递信号的基本方式包括：改变下游信号转导分子的构象改变下游信号转导分子的构象 改变下游信号转导分子的细胞内定位改变下游信号转导分子的细胞内定位 信号转导分子复合物的形成或解聚信号转导分子复合物的形成或解聚 改变小分子信使的细胞内浓度或分布改变小分子信使的细胞内浓度或分布 目录目录 一、第二信使结合并激活下游信号一、第二信使结合并激活下游信号转导分子转导分子 环腺苷酸（环腺苷酸（cAMP）、环鸟苷酸（）、环鸟苷酸（cGMP）、）、甘油二酯（甘油二酯（DAG）、三磷酸肌醇（）、三磷酸肌醇（IP3）、磷脂酰）、磷脂酰肌醇肌醇-3,4,5-三磷酸（三磷酸（PIP3）、）、Ca2+等可以作为外源等可以作为外源信息在细胞内的信号转导分子，称为细胞内小分子信息在细胞内的信号转导分子，称为细胞内小分子信使，或称为信使，或称为第二信使（第二信使（second messenger）。目录目录（一）小分子信使传递信号具有相似的特点（一）小分子信使传递信号具有相似的特点 在完整细胞中，其浓度或分布可在细胞外信号的在完整细胞中，其浓度或分布可在细胞外信号的作用下发生迅速改变作用下发生迅速改变 该分子类似物可模拟细胞外信号的作用该分子类似物可模拟细胞外信号的作用 阻断该分子的变化可阻断细胞对外源信号的反应阻断该分子的变化可阻断细胞对外源信号的反应 作为别构效应剂在细胞内有特定的靶蛋白分子作为别构效应剂在细胞内有特定的靶蛋白分子 目录目录（二）环核苷酸是重要的细胞内第二信使（二）环核苷酸是重要的细胞内第二信使 目前已知的细胞内环核苷酸类第二信使有目前已知的细胞内环核苷酸类第二信使有cAMP和和cGMP两种。两种。目录目录 1.cAMP和和cGMP的上游信号转导分子是相应的的上游信号转导分子是相应的核苷酸环化酶核苷酸环化酶 （adenylate cyclase，AC）（guanylate cyclase，GC）目录目录 3环核苷酸在细胞内调节蛋白激酶活性环核苷酸在细胞内调节蛋白激酶活性 环核苷酸作为第二信使的作用机制环核苷酸作为第二信使的作用机制 蛋白激酶蛋白激酶A是是cAMP的靶分子的靶分子 cAMP作用于作用于cAMP依赖性蛋白激酶，即蛋白激依赖性蛋白激酶，即蛋白激酶酶A（protein kinase A，PKA）。）。PKA活化后，可使多种蛋白质底物的丝氨酸或活化后，可使多种蛋白质底物的丝氨酸或苏氨酸残基发生磷酸化，改变其活性状态，底物苏氨酸残基发生磷酸化，改变其活性状态，底物分子包括一些糖、脂代谢相关的酶类、离子通道分子包括一些糖、脂代谢相关的酶类、离子通道和某些转录因子和某些转录因子。cAMP激活激活 PKA影响糖代谢示意图影响糖代谢示意图 目录目录 蛋白激酶蛋白激酶G是是cGMP的靶分子的靶分子 cGMP作用于作用于cGMP依赖性蛋白激酶依赖性蛋白激酶,即蛋白激酶即蛋白激酶G（protein kinase G，PKG）。cGMP激活激活PKG示意图示意图 目录目录 4蛋白激酶不是蛋白激酶不是cAMP和和cGMP的唯一靶分子的唯一靶分子 环核苷酸作为别构效应剂还可以作用于细胞内环核苷酸作为别构效应剂还可以作用于细胞内其他非蛋白激酶类分子。其他非蛋白激酶类分子。一些离子通道也可以直接受一些离子通道也可以直接受cAMP或或cGMP的别的别构调节。构调节。视杆细胞膜上富含视杆细胞膜上富含cGMP-门控阳离子通道门控阳离子通道 嗅觉细胞核苷酸嗅觉细胞核苷酸-门控钙通道门控钙通道 目录目录（三）脂类也可衍生出胞内第二信使（三）脂类也可衍生出胞内第二信使 磷脂酰肌醇激酶类，催化磷脂酰肌醇磷酸化。根据肌醇环的磷酸化羟基位臵不同，这类激酶有PI-3K、PI-4K和PI-5K等。磷脂酰肌醇特异性磷脂酶C（PLC）可将磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）分解成为DAG和IP3。1.磷脂酰肌醇激酶和磷脂酶催化生成第二信使 目录目录 磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇4 4、5 5位被磷酸化生成的磷脂酰肌醇位被磷酸化生成的磷脂酰肌醇-4,54,5-二磷酸（二磷酸（PIPPIP2 2）是细胞膜磷脂的重要）是细胞膜磷脂的重要组成，主要存在于细胞膜的内层。在激素等刺激下可分解为甘油二酯（组成，主要存在于细胞膜的内层。在激素等刺激下可分解为甘油二酯（DAGDAG）和三磷酸）和三磷酸肌醇（肌醇（IPIP3 3），均能在胞内传递细胞信号。），均能在胞内传递细胞信号。目录目录 2脂类第二信使作用于相应的靶蛋白分子脂类第二信使作用于相应的靶蛋白分子 DAG是脂溶性分子，生成后仍留在质膜上。是脂溶性分子，生成后仍留在质膜上。IP3是水溶性分子，可在