华蟾素抗消化道恶性肿瘤及其作用机制研究进展_蒯晴叶.pdf

第 29 卷第 5 期2023年 3 月Vol.29，No.5Mar.，2023中国实验方剂学杂志Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae华蟾素抗消化道恶性肿瘤及其作用机制研究进展蒯晴叶1，2，程叶1，2，张艳1，2，傅静云1，3，潘宇1，3，陈涛1，2*（1.三峡大学 健康医学院，湖北 宜昌 433000；2.三峡大学 国家中药药理（肿瘤）三级实验室，湖北 宜昌 433000；3.三峡大学 基础医学院，湖北 宜昌 433000）摘要 从全球范围来看，中国是消化道疾病较为流行的国家，其中以消化道肿瘤为著，主要包括肝癌、胰腺癌、结直肠癌等。消化道肿瘤新发病例数与死亡例数均占全球癌症前 10位，且肿瘤疾病发生率与死亡率呈逐年增长趋势，因此肿瘤的预防与治疗显得尤为重要。随着中药在医学界的推广应用及分子生物学和药理学的迅速发展，越来越多的中药潜在活性成分被提取出来并经研究证实，其以多靶点、多通路的原理有效地抑制肿瘤细胞，发挥中药抗肿瘤作用。华蟾素是源于中华蟾蜍的皮经提取分离得到的有效组分，临床上被制成多种剂型，并具有抗肿瘤、调节免疫、强心升压、镇痛、抗炎消肿等作用。现代临床多用于肝癌、肺癌、结直肠癌、胃癌等恶性肿瘤的治疗，改善中晚期患者的不良反应，提高患者生活质量及 5年生存率。分子机制研究表明华蟾素可通过诱导细胞凋亡、调控细胞周期抑制细胞增殖、抑制血管生成、调节免疫应答、逆转多药耐药和放化疗增敏、抑制肿瘤炎症及侵袭转移等多种途径发挥疗效。该综述着重于强调近年来在国内外相关研究中对华蟾素抗消化道肿瘤疾病的临床应用与机制，为华蟾素抗肿瘤研究提供理论依据，推进华蟾素辅助或临床联合治疗手段，为药物的再次开发与研究应用提供参考条件。关键词 消化道肿瘤；华蟾素；抗肿瘤作用；临床应用；综述中图分类号 R22；R242；R2-031；R287 文献标识码 A 文章编号 1005-9903（2023）05-0264-08doi 10.13422/ki.syfjx.20230127 网络出版地址 https:/ 2022-11-24 11:15:24Effect and Mechanism of Cinobufotalin Against Gastrointestinal Malignant Tumors：A ReviewKUAI Qingye1，2，CHENG Ye1，2，ZHANG Yan1，2，FU Jingyun1，3，PAN Yu1，3，CHEN Tao1，2*（1.College of Medicine and Health Sciences，China Three Gorges University，Yichang 433000，China；2.Third Level Laboratory of Traditional Chinese Medicine Pharmacology（Tumor），China Three Gorges University，Yichang 433000，China；3.College of Basic Medical Sciences，China Three Gorges University，Yichang 433000，China）Abstract Digestive tract diseases，especially digestive tract tumors，including liver cancer，pancreatic cancer，and colorectal cancer，have high incidence in China.Digestive tract tumor is one of the top 10 cancers in terms of the number of new cases and deaths in the world，and the incidence and mortality of tumor diseases have been increasing year by year.Therefore，the prevention and treatment of tumors is particularly important.With the application and promotion of traditional Chinese medicine in the medical field and the rapid development of molecular biology and pharmacology，more and more potential active components of Chinese medicinal materials have been extracted and studied.These active components can inhibit tumor cells in a multi-收稿日期 2022-08-08基金项目 国家自然科学基金项目（81873148）第一作者 蒯晴叶，在读硕士，从事中药抗肿瘤药理研究，E-mail：通信作者 *陈涛，博士，教授，从事中药抗肿瘤药理研究，E-mail：264第 29 卷第 5 期2023年 3 月中国实验方剂学杂志Chinese Journal of Experimental Traditional Medical FormulaeVol.29，No.5Mar.，2023target and multi-pathway manner.Cinobufotalin is an effective component extracted from the skin of Bufo bufo gargarizans.It has been prepared into a variety of agents with anti-tumor，immunomodulatory，cardiac boosting，pain-easing，anti-inflammatory，and swelling-relieving activities.In clinical practice，cinobufotalin is mainly used to assist the treatment of liver cancer，lung cancer，colorectal cancer，gastric cancer and other malignant tumors，which can reduce the adverse reactions of patients in the middle and late stages and improve the quality of life and five-year survival rate of patients.The available studies of molecular mechanism have demonstrated that cinobufotalin can play a therapeutic role by inducing cell apoptosis，regulating cell cycle，inhibiting cell proliferation and angiogenesis，modulating immune response，reversing multidrug resistance，enhancing radiochemotherapy sensitivity，inhibiting tumor inflammation，invasion，and metastasis，etc.This review focuses on the clinical application and mechanism of cinobufotalin against digestive tract tumors in recent years，aiming to provide a theoretical basis for the anti-tumor research of cinobufotalin，promote the application of cinobufotalin in tumor treatment，and facilitate the further research and development of this compound.Keywords digestive tract tumor；cinobufotalin；anti-tumor effect；clinical application；review据 2019 年世界卫生组织（WHO）统计，癌症已成为世界的主要死因1，严重影响了人类生活质量。消化道肿瘤是始发于消化道上的一类良性和恶性肿瘤的总称，常见的有食管癌、胰腺癌2、胃癌3、胆管癌4、胆囊癌5、肝癌6、结直肠癌。消化道肿瘤的发病率与死亡率逐年升高，且癌症患者呈现年轻化的趋势，治疗方式以手术、放化疗方式为主，但部分患者治疗后出现恶心呕吐、免疫力降低等不良反应。随着中医药的大力发展，中药辅助治疗发挥着增效减毒的作用，肿瘤是全身疾病的局部表现，其发生、发展与转移等都是人体正气（抗癌能力）不足所致；内因与外因相互结合形成癌毒，而中医中药在治疗上既注重消除外在致病因素，又调节人体内环境，增强免疫力，提高自身的抗癌能力。因此寻找一种以扶正固本、抗癌解毒为治则的良药显得尤为重要。华蟾素（CBF）是从干蟾皮中提取精制而得的抗肿瘤有效组分，作为一种抗肿瘤传统药物，具有解毒、消肿、止痛等功效。目前已上市并在临床上广泛使用的剂型颇多，常以注射液或胶囊、片剂为多见。如今国内外关于华蟾素抗肿瘤作用机制研究较深入，据报道华蟾素中的主要活性成分是蟾蜍二烯羟酸内酯类（如蟾毒苷、蟾毒灵、蟾毒苷等）7、生物碱类8、多肽类9及其他类3。经查阅相关文献，对华蟾素的抗肿瘤效应及机制与其在临床上辅助或联合用药情况，进行总结。1 华蟾素抗消化道肿瘤效应1.1华蟾素抗肝癌 肝癌即肝脏恶性肿瘤，主要是原发性和继发性两大类，其死亡率居全球癌症死亡率第 4位10。现阶段根据肝癌的不同阶段进行个体化综合治疗，而经手术治疗后患者生活质量降低且易转移复发。JIN 等11证实华蟾素可诱导 DNA 损伤和染色体异常，从而抑制细胞增殖，诱导细胞周期阻滞和凋亡达到抗肝癌作用。LI 等12研究发现华蟾素可抑制 HepG2荷瘤小鼠的肺转移，上调上皮标志物 E-钙黏蛋白（E-cadherin），并下调间充质标志物 N-钙黏蛋白（N-cadherin）、波形蛋白（Vimentin）的表达，抑制肿瘤细胞的上皮间质转化（EMT），抑制肿瘤的侵袭转移。袁贤达等13研究了华蟾素能提高小鼠脾脏和肿瘤组织中细胞毒性 T 细胞（CD8+T 细胞）比重，并抑制肿瘤的生长，增强抗肿瘤免疫作用。王培培等14进一步研究证实华蟾素能提高小鼠胸腺指数，增强小鼠免疫功能。1.2华蟾素抗胰腺癌 胰腺癌起病隐匿，早期诊断率极低，临床上以吉西他滨为首选药。错过手术治疗最佳时间就会使得治疗方式的选择局限。魏晓露等15通过建立人胰腺癌肿瘤细胞（AsPC-1）荷瘤裸鼠动物模型，发现华蟾素注射液可促进肿瘤坏死因子-（TNF-）、干扰素（IFN-）、白细胞介素-1（IL-1）、白细胞介素-4（IL-4）、白细胞介素-6（IL-6）蛋白在脾脏中的表达。此前研究中朱晓燕等16发现华蟾素注射液在无明显毒性反应的剂量下能抑制小鼠肿瘤生长且抑瘤率可达 30%。另有研究显示，华蟾素可抑制胰腺星状细胞的 EMT进程进而改善胰腺癌微环境17。以上结果证明，华蟾素能一定程度抑制肿瘤生长，调节胰腺肿瘤