国内外生物类似药发展的立法比较与启示_王月强.pdf

677中国卫生资源 2022年11月 第25卷 第6期http:/与原研生物药相比，生物类似药因其“等效优质、可愈可及”的临床价值已进入国内外许多治疗领域，打破原研药的市场垄断，从而降低患者费用负担，减轻医疗保险（以下简称“医保”）支付压力，满足医生用药需求，引领医药产业创新发展，实现了医药、医保、医疗、患者多方共享共赢，大大提高了社会整体性福利。当前，生物类似药的研发已经成为全球热点，各国结合国情国力制定出台相关政策法规，加快生物类似药的生产制造。在我国，生物类似药正进入一个研发高潮。但从长远看，支持与发展国内生物类似药的政策保护力度有待强化，法治基础相对薄弱。因此，在比较法视野下，进行生物类似药管理的政策梳理与立法对比，以便更好地借鉴国际法律经验，为我国生物类似药产业的健康发展提供必要的立法基础和法治参考。1生物类似药管理的国际立法比较1.1 基本立法体系美国对生物类似药的法律保护主要采取“法规+技术指南”的立法模式，通过3个层面予以设计：（1）通过一般法确立法律地位。美国生物制品管理的法律法规主要包括 公共健康服务法案（1994年）、患者保护和平价医疗法案（2010年），后者是对前者的立法修订，设有生物类似药审批的专门章节，为生物类似药发展明确了法律地位。（2）利用特别法明确具体内容。生物制品价格竞争与创新法案（2009 年）作为 患者保护和平价医疗法案（2010年）的一部分签署成为美国法律，也成为美国生物类似药的专项立法。该法赋予创新生物制品的独占期，明确生物类似药和可互换性生物制品之间关于许可申报的简化途径及认定的科学标准，设定上市前专利诉讼的法律体系，对生物类似药的专利保护及其可互换性等方面作了详细的法律规定。（3）发布技术指南鼓励创新研发。美国食品和药品监督管理局在遵从国家立法要求的基础上，积极出台生物类似药的技术指南与政策法规（如2014发布“紫皮书”、2018年发布“生物类似药行动计划”）等，并通过组织教育培训推广生物类似药的认识，为鼓励指导开展生物类似药的研发上市与制度落实提供了重要的政策基础和信息工具。欧盟是全球最早批准生物类似药的地区，其率先建立的相对成熟的生物类似药法律体系涵盖了申请、研发、监管等各个环节，为全球各国的立法实践提供了法律参照。在修订版法规第726/2004号法规第6条以及第2001/83/EC号法令修正案的第10（4）条对生物类似药的申请途径要求作了规定。修订版法令2001/83/EC附件1第部分第4节列举了生物类似药上市申报资料要求。2004年，欧洲药品管理局公开发布了 生物类似药指南（草案），明确了研发的标国内外生物类似药发展的立法比较与启示王月强上海市卫生和健康发展研究中心（上海市医学科学技术情报研究所），上海 200031本文链接 http:/doi.org/10.13688/ki.chr.2022.220540【摘要】概述美国、欧盟、日本、韩国、中国等国家和地区在生物类似药物发展的立法现状，运用比较分析的方法，对比上述国家和地区在生物类似药发展的关键环节中的立法共性和差异，初步论证我国生物类似药发展的立法必要性，探讨国内生物类似药立法可行性的法律启示与建议。【关键词】生物类似药biosimilar；国际立法比较comparison of international legislation；法律启示legal implication【引用】王月强.国内外生物类似药发展的立法比较与启示J.中国卫生资源，2022，25（6）：677-681.专栏：生物类似药发展【作者简介】王月强，助理研究员，硕士，主要从事卫生法学研究，【中图分类号】R945；D901 【文献标志码】A 【文章编号】1007-953X（2022）06-0677-05Chinese Health Resources，November 2022，Vol.25，No.6http:/678准与时限要求，成为发展生物类似药的指导原则与科学支持。同时，欧盟也建立了相对完备的监管框架，2017年，欧盟开始执行关于生物类似药的质量比对问题的新试点方案，加强生物类似药的监管。日本在立法体系方面积极参照学习欧盟的立法模式，日本劳动、卫生与福利部在2009年制定 生物仿制药指南，并陆续出台 生物类似药的质量、安全性和有效性评价指南 等文件指导规范生物类似药的研发、注册与审评。在政策规划方面，日本政府强调将生物类似药作为仿制药的重要部分，通过制定 经济财政运营改革基本方针2015，要求到2020年将仿制药使用量提升至80%以上，把生物类似药作为仿制药的生产规划促进研发。韩国积极鼓励国内创新生物制品及生物类似药发展。2003年，韩国食品药品管理局发布 生物制品审评与批准条例，专门规定生物类似药的内容，并在 生物类似药评估指南 的总体指南基础上，多次修订并陆续发布了辅助性专项指南。2010年，韩国又出台利好政策，加快生物类似药开发和批准效率，将其时限缩减为3 4年。2014年，韩国政府制定了 生物制药产业的前景及发展战略1明确一些涉及生物类似药/Biobetter 领域的具体课题。2015年，最新版生物类似药评估指南 正式发布。相比美国及欧盟地区，中国对于生物类似药的研发及立法相对滞后。从现行法律来看，药品管理法（2019修订）第二条将生物类似药纳入生物制品范畴，作为药品管理立法的法律调整对象。2020年，药品注册管理办法 第四条在药品注册分类管理中明确了生物制品注册按照生物制品创新药、生物制品改良型新药、已上市生物制品（含生物类似药）等进行分类。从政策层面看，2015年的 生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）成为国内生物类似药研发和评价的基础性依据。2017年，中共中央办公厅、国务院办公厅联合发布的 关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见 明确提出，支持生物类似药发展，促进药品仿制生产。20202021年，国家药品监督管理局药品审评中心又先后发布了阿达木单抗注射液、贝伐珠单抗注射液、帕妥珠单抗注射液、托珠单抗注射液等几种生物类似药产品的临床试验指导原则，实现了生物类似药临床试验的具体操作路径。2021年国家发布的 生物类似药相似性评价和适应证外推技术指导原则，进一步增补了生物类似药相似性评价和适应证外推的指导性建议。1.2“生物类似药”法律概念比较法律概念是重要的立法表达技术。生物类似药在不同的国际政策法规中被赋予独特含义。在美国，生物类似药被认为是一种与食品和药品监督管理局批准的现有参照药高度相似且无临床差异性的生物产品2。欧盟在 生物类似药指导原则2015版总则（CHMP/437/04 Rev1）中认为，生物类似药是一种与另一种已获批准的生物药品（“参照药”）高度相似的生物药品3。日本发布的 关于生物类似药的有效性、安全性和质量保证指南 则认为，生物类似药是由不同企业生产的、与已获批准的参考原研药具有可比性、同质/同效的生物技术药品4。韩国认为原生物类似药可以适用于所有类型的生物制品5。在我国，生物类似药是指在质量、安全性和有效性方面与已获准注册的参照药具有相似性的治疗用生物制品6。不同国家和地区对生物类似药的法律概念表述虽有形式差别，但立法本质均要求其与参照药在质量、安全性和有效性方面具有高度趋同与相似。1.3 前端的临床研究法律比较美国食品药品监督管理局在2012年发布了 证明与参照药具有生物相似性的质量考虑要点 证明与参照药具有生物相似性的科学考虑要点 生物类似药：关于2009年版 生物制品价格竞争与创新法案 实施办法的问答 3个关于生物类似药的指南文件。其中，证明与参照药具有生物相似性的科学考虑要点 阐述了生物学相似性的科学价值，提出了数据审查，阐明了生物类似药与参照药的对比研究，包括结构分析、功能分析、动物实验和药代动力学/药效学、临床免疫原性和临床安全性、有效性等研究的科学总则7。欧盟的药品管理局认为，生物类似药的研发需要进行临床研究与非临床研究。临床研究主要有药代动力学、药效学、免疫原性、安全性、有效性对比等，非临床研究包括药学质量、药理学、毒理学评估等。此外，欧盟还根据生物类似药的具体不同情况制定了相应的研究指南，供企业参考8。日本发布的 关于生物类似药的有效性、安全性和质量保证指南 规定，生物类似药的研发不仅需要提供药学质量、药理学、毒理学评估等非临床研究，还要具备药代动力学、药效学和免疫原性对比的研究等9。韩国现行的指导原则重视生物类似药与参照药679中国卫生资源 2022年11月 第25卷 第6期http:/的相似性研究，尤其注重以比较的方法对两者进行非临床研究的可比性设计。临床研究主要有药代动力学、药效学、有效性、安全性、免疫原性等研究，并认为在非临床和临床研究中，应使用相同的参照药10。中国 生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）指出，生物类似药的研发需要进行的研究主要包括非临床研究和临床研究。非临床研究主要包括前期的药学研究以及药效学、药代动力学、免疫原性研究，临床研究主要包括临床的药代动力学、药效学、药理学研究以及对应的有效性和安全性比对试验研究。由此可见，各国生物类似药的生产研发都十分重视非临床研究和临床研究的相关考量因素。相比而言，国际上对于生物类似药和参照药的相似性对比要求极高，在临床试验和非临床试验中均需提供实验研究，而我国只要求在临床试验中具有相似性。1.4 中端的使用监管法律比较1.4.1 监管体系 美国生物类似药监管的主要法律依据是 生物制品价格竞争与创新法案（2009年）。监管机构包括美国食品和药品监督管理局的药物评价和研究中心以及生物制品评价与研究中心。欧盟生物类似药申请的法律依据主要是修订版法规第726/2004号法规第6条以及第2001/83/EC号法令修正案的第10（4）条。欧洲药品管理局负责评估以生物技术生产的生物药品的申请，是欧洲生物类似药的主要监管主体。日本以欧盟的批准原则为指导，在2009年制定发布了 生物仿制药的质量、安全性和有效性指南，成为生物类似药的重要管理依据。日本厚生劳动省是日本药品监管的最高行政机构。根据日本药事法规定，药品医疗器械综合机构负责全国药品和医疗器械的审评核查。新药审评办公室（一）至（五）为药品医疗器械综合机构下设的主要办公室，按新药程序对生物类似药进行审评。韩国生物类似药的监管主要以2009年制定的 生物类似药评估指南 作为总体性指南。韩国的药物监管部门是食品和药品安全部（MFDS），其内设的生物制品和中药评价部又下设生物制品部，负责生物制品、生物诊断产品临床试验申请审评和上市申请的审评11。1.4.2 监管内容（1）说明书管理。美国根据2016年 “生物类似药标签”的行业指南（草案）规定，生物类似药的研发是为了证实与参照药物的生物相似性，进而确保拟申请的生物类似药与参照药具有相同的安全性和有效性，以便于医务人员根据参照药的基本信息作为生物类似药处方使用条件或给药方案。因此，美国生物类似药的说明书必须包括参照药标签的真实数据或必要信息，允许生物类似药在此基础上进行必要的修改。但是，说明书必须包含生物相似性声明，标有“产品与参照药具有生物相似性”等提示语。欧盟对于生物类似药的说明书仅有模板格式设计的程序性要求，没有实质性的科学指导原则。欧盟要求生物类似药的说明书管理方式完全参照适用仿制药物，均与参照药说明书相同，且需要在说明书中对产品特征作出具体声明，明确表示该产品是一种生物类似药。日本强调生物类似药说明书的各项内容与原研生物药基本一致，但允许每个生物类似药根据临床研究实际情况标识各自的不良反应、药代动力学、临床试验结果。中国根据2015年发布的 生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）和2018年 生物制品通用名命名指南 规定，生物类似药说明书原则上内容应与参照药相同，说明书中应描述候选药所开展的临床试验的关键数据、适应证、用法用量、安全性信息。当批准的适应证少于参照药时，可省略相关信息。对于非原研生物制品（包括生物类似药）需要在说明书中注明与原研药进行相似性比较的研究情况以及药物替换风险的说明。（2）药品上市后监