霍奇金淋巴瘤的治疗及BV、...式对霍奇金淋巴瘤治疗的影响_常子维.pdf

转化医学杂志 2022年12月 第11卷 第6期Translational Medicine Journal,Vo1.11 NO.6,Dec 2022霍奇金淋巴瘤的治疗及BV、PD-1及CAR-T等新型方式对霍奇金淋巴瘤治疗的影响常子维,谈捷,李秋红,唐海龙,张友山 摘要 霍奇金淋巴瘤在我国淋巴造血系统恶性肿瘤中相对少见，病理是以数量为1%左右的巨大肿瘤细胞(reed-sternberg,R-S)或结节性淋巴细胞增生为特点，免疫表型为缺乏典型抗原标志的B淋巴细胞。以往的传统治疗方法主要是放疗及以MOPP方案(氮芥、长春新碱、丙卡嗪、泼尼松)和ABVD方案(多柔比星、博来霉素、长春花碱、达卡巴嗪)为代表药物的化疗，复发患者采用加大剂量化疗或自体干细胞移植。随着对疾病发病机制及肿瘤微环境研究的深入，现已经开发出了针对肿瘤细胞的靶向治疗药如布伦妥昔单抗、维多汀（Brentuximab Vidocin,BV）及免疫检查点程序性死亡受体1抑制剂(programmed cell death protein 1,PD-1)，还有嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T-Cell,CAR-T），这些新选择的出现势必对疾病的转归发展及预后产生深远影响，以往的诊治指南及评估指标可能也需要发生变化，本文将对于几种新的药物在临床使用中的数据及文献研究做一综述。关键词 霍奇金淋巴瘤；免疫检查点；靶向治疗 中图分类号 R733.1 文献标志码 A 文章编号 2095-3097（2022）06-0397-05doi:10.3969/j.issn.2095-3097.2022.06.016The treatment of Hodgkins lymphoma and the effects of BV,PD-1 and CAR-T onthe treatment of Hodgkins lymphomaCHANG Ziwei1,TAN Jie1,LI Qiuhong2,TANG Hailong3,ZHANG Youshan1(1.The First Affiliated Hospital of Yangtze University,Jingzhou Hubei 434000,China;2.Department of Pediatrics,Xijing Hospital,Air Force Military Medical University,Xian Shaanxi 710032,China；3.Department of Hematology,Xijing Hospital,Air Force Military Medical University,Xian Shaanxi 710032,China)【Abstract】Hodgkins lymphoma is relatively rare among the malignant tumors of lymphohematopoietic system inChina.The pathology is characterized by about 1%of giant reed-sternberg cells or nodular lymphocyte proliferation,andthe immunophenotype is B lymphocytes lacking typical antigen markers.The traditional treatment methods were radiotherapy and chemotherapy such as MOPP(nitrogen mustard,vincristine,procarbazine,prednisone)and ABVD(doxorubicin,bleomycin,vinblastine,dacarbazine),and Relapsed patients were treated with high-dose chemotherapy or autologous stem cell transplantation.With the in-depth study of disease pathogenesis and tumor microenvironment,targetedtherapeutic drugs for tumor cells have been developed,such as brentuximab vidocin(BV)and immune checkpoint inhibitor,as well as chimeric antigen receptor T cells(CAR-T).The emergence of these new choices have a far-reaching impact on the outcome,development,and prognosis of the disease,and the previous diagnosis,treatment guidelines,andevaluation indicators may also need to be changed.This article reviewed the data and literature of some new drugs in thetreatment of lymphoma.【Keywords】Hodgkin lymphoma;Immune checkpoint;Targeted therapy霍奇金淋巴瘤（hodgkin lymphoma,HL）是一组起源于淋巴造血系统的恶性肿瘤，在发达国家，该疾病呈双峰分布，患者主要在2030岁的青年人和55岁以上的老人发病。在我国，发病中位年龄为30岁1，占淋巴瘤的8.25%2。由于HL独特的免疫表型为肿瘤细胞表达CD30，这使得靶向治疗成为可能。随着近年来免疫检查点的发现，使得HL的治疗不但可以选用传统化疗药物对抗肿瘤细胞，也可以使用新的拮抗免疫检查点的药物来恢复或增强人体自身T细胞功能，利用自身免疫来对抗肿基金项目 国家自然科学基金项目（82100218）作者单位 434023 湖北 荆州,长江大学附属第一医院(常子维，谈捷，张友山);710032 陕西 西安,空军军医大学第一附属医院儿科(李秋红);710031 陕西 西安，空军军医大学第一附属医院血液科(常子维，唐海龙)通讯作者 张友山，E-mail:综述 397转化医学杂志 2022年12月 第11卷 第6期Translational Medicine Journal,Vo1.11 NO.6,Dec 2022瘤细胞，从而减少传统放化疗的不良反应。扩大药物治疗使用范围，使得以往不适于大剂量化疗的老人、儿童或者身体虚弱者也能得到及时有效的治疗。1预后分层及分期准确评估HL患者的疾病阶段，建立患者复发风险高低的预后模型，运用正电子发射断层扫描，对患者选择合适的治疗方案及在治疗中根据数据变化对治疗方案不断进行优化。早期HL的预后因素包括大的纵隔肿块、升高的血沉、累及多个淋巴结、淋巴结外累及、年龄大于50岁、或有大量脾疾病3。晚期患者有评分系统确定了7个变量(年龄45岁、是否存在IV期疾病、男性、白细胞计数15 000个/L、淋巴细胞计数600/L、白蛋白4.0 g/dL、血红蛋白10.5 g/dL)。多变量分析中预测患者结局，发现有5个或5个以上因素的患者5年无进展生存率为42%，而无阴性预后因素的患者5年无进展生存率为84%4。HL患者的分期系统是基于受累淋巴结位于横膈一侧或两侧、受累部位的数量、受累部位是否庞大、是否有相邻结外受累或播散性结外疾病、是否有典型的全身症状(B型症状)。决定HL患者最初选择治疗的主要因素是疾病的组织学(典型的HL或结节性淋巴细胞为主型)、疾病的解剖阶段、预后、体症和淋巴结肿大的体积及位置。电子发射计算机断层扫描（PET-CT）已成为HL患者分期的重要工具,因此，预防复发风险最有效的方法是根据患者的预后分期来优化治疗，防止部分患者治疗不足或过度治疗5。在治疗过程中，根据PET-CT结果决定是否按计划完成治疗，或优化改变方案。PET-CT在治疗早期(2个周期后)能够很好预测HL患者的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)，比分期、结外病变或其他预后因素更加有效6。2治疗早期患者通常采用联合化疗，随后进行相关区域放射治疗，晚期疾病患者接受较长疗程的化疗，通常不进行放疗。然而，包括BV和抗PD-1抗体在内的新药物现在正被纳入一线治疗，这些新的组合正在成为标准方案。大剂量化疗(high-dose chemotherapy,HDCT)后进行自体干细胞移植(auto stemcell transplantation,ASCT)是大多数初次治疗后复发患者的标准治疗方法。对于HDCT联合ASCT失败的患者，应考虑BV、PD-1阻断、非清髓异体移植参与临床试验。2.1早期预后良好的CHL 早期诊断为HL时，建议采用化疗和放疗联合治疗7。随机比较放疗和有无ABVD化疗和单独接受ABVD的患者发现，接受次全淋巴结放疗的患者OS较低，而死于霍奇金淋巴瘤以外原因的病死率较高8，因此，对于预后良好的早期疾病，短时间化疗以控制隐蔽性病变结合单纯受累淋巴结的放射治疗（(involved field radiationtherapy,IFRT）是目前的标准做法。文献报道，使用两个周期的ABVD，然后使用20 Gy受累部位放疗5年OS为96.6%，10年OS 94%9。在一些病例中，两个周期ABVD后可进行PET/CT检查，以指导进一步治疗。在2个周期ABVD+20 Gy受累区IFRT后的10年随访中，继发性肿瘤的发病率提高了2.1%，是患者最常见的死亡原因(2%)10。对于中期霍奇金淋巴瘤患者，强烈建议4个周期化疗和局部放疗相结合11。在德国霍奇金研究小组的HD14试验中，两周期升级的BEACOPP(博莱霉素、依托泊苷、阿霉素、环磷酰胺、长春新碱、丙卡嗪、强的松)，其次是2个周期的ABVD(2+2)，与4个周期的ABVD比较(5年PFS 95.3%vs 89.3%;5年 OS 97.2%vs 96.8%)，急性毒性相当(WHO III/IV级:血小板减少 21.9%，白细胞减少79%，感染7.3%)。因此，60岁以下的患者 2+2模式可以取得良好效果。如果患者有禁忌或拒绝升级BEACOPP，则可选择4个周期的ABVD治疗作为次佳选择12。GHSG的一项研究，对预后良好的早期 HL患者，随机选择了2至4个周期ABVD化疗和20至30Gy IFRT，在治疗反应、PFS和OS方面，4组之间没有差异。因此，ABVD治疗2个周期后20 Gy IFRT是目前预后良好的早期HL的标准治疗方法13。然而，最佳化疗周期数和最佳化疗方案及辐射剂量和范围大小，还需要进一步研究。在一些存在很大的纵隔肿块或结外疾病的患者，也可以使用4个周期的联合化疗和30 Gy的IFRT。2.2 早期预后不良的CHL 一般认为，患有I期和II期疾病的患者存在不良危险因素时，应采用化疗联合放疗治疗。在这些患者中，使用4个周期的联合化疗和IFRT被普遍认为是治疗的选择。一项临床试验对1 395例I/IIA期HL患者进行了研究，患者被随机分配进行 4个周期 ABVD或基线剂量的BEACOPP(博莱霉素、依托泊苷、阿霉素、环磷酰胺、长春新碱、丙卡嗪和泼尼松)，外加 20 或 30 Gy 的IFRT。使用 20 Gy+ABVD 比使用 30 Gy更容易失败，在使用 2030 Gy 与 BEACOPP 之间也可以看到类似的结果，所以，4个周期的ABVD加30 Gy的IFRT是这些患者的治疗标准14。随后的一项研究则强调加强化疗。在这项试验中，1 528例早期预后不良患者接受 ABVD 4