环状RNA在神经退行性疾病中的作用及机制研究进展_周志豪.pdf

第 41 卷第 1 期2023 年 2 月广东医科大学学报JOURNAL OF GUANGDONG MEDICAL UNIVERSITYVol.41 No.1Feb.202393环状RNA 在神经退行性疾病中的作用及机制研究进展周志豪1,2，陈雪1,2，徐舜1,2*（1.广东医科大学衰老研究所；2.广东省医学分子诊断重点实验室，广东东莞 523808）摘要：环状RNA（circRNA）是一类保守、稳定、含量相对丰富的单链闭环非编码RNA，可在转录前后多个水平调控基因表达，从而广泛参与多种生理、病理生物学过程。近年研究表明，circRNA 在许多神经退行性疾病（NDD）发生、发展过程中起重要作用，可能成为NDDs 敏感、准确的诊断和预后标志物；靶向起关键调控作用的circRNA 有望提高NDDs 治疗效果，改善患者预后。该文综述了circRNA 在各种神经退行性疾病中作用及机制研究进展。关键词：环状RNA；神经退行性疾病；生物标志物中图分类号：Q 74 文献标志码：A 文章编号：2096-3610（2023）01-0093-08Effect and mechanism of circular RNA on neurodegenerative diseasesZHOU Zhi-hao1,2,CHEN Xue1,2,XU Shun1,2*(1.Institute of Aging Research;2.Guangdong Key Laboratory of Medical Molecular Diagnostics;Guangdong Medical University,Dongguan 523808,China)Abstract:Circular RNAs(circRNAs)are conservative,stable and relatively rich single-stranded closed-loop non-coding RNAs,and widely involved in a variety of physiological and pathological processes through regulating gene expression.Recent studies have shown that circRNAs play a vital role in the occurrence and development of many neurodegenerative diseases(NDDs),and may become sensitive and accurate diagnostic and prognostic markers for NDDs.NDDs-related circRNAs might provide novel drugs for improving the therapeutic effect and prognosis of NDDs.This article reviews the progress on the role and mechanism of circRNAs on various NDDs.Key words:circular RNA;neurodegenerative diseases;biomarker1我国老龄化形势日益严峻，据估计到 2050 年中国老年人口将达到 4.8 亿，从而成为全球老龄化人口最多的国家。与此同时，神经退行性疾病、心脑血管疾病以及恶性肿瘤等老年性疾病发病率日益增加，给我国经济发展与社会保障带来了巨大的压力和挑战。神经退行性疾病（NDDs）主要由神经元和（或）其髓鞘的丧失所致，并随着时间的推移而恶化，最后出现功能障碍。神经退行性疾病可根据主要临床特征（如痴呆症、帕金森病或运动神经元病）、解剖分布（如额颞部退行性变、锥体外系疾病或脊髓小脑退行性变）或主要分子异常进行分类。其通常可分为急性神经退行性疾病和慢性神经退行性疾病，前者主要包括脑缺血（cerebral ischemia，CI）、脑损伤（brain injury，BI）、癫痫；后者包括阿尔兹海默病（Alzheimers disease，AD）、帕金森病（Parkinsons 收稿日期：2022-07-23基金项目：国家自然科学基金项目（82071571,31600976），广东省攀登计划专项资金（pdjh2021b0226），广东医科大学大学生创新创业训练计划项目（S202110571054），广东医科大学大学生创新实验项目（ZZDC003）作者简介：周志豪（2001-），男，本科在读，E-mail：通信作者：徐舜（1984-），男，博士，副研究员，E-mail：disease，PD）、亨廷顿病（Huntingtons disease，HD）、肌萎缩性侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）、不同类型脊髓小脑共济失调（spinocerebellar ataxia，SCA）、Pick 病等。NDDs 具有病因复杂、治疗难、预后差等特征。因此，鉴定可靠的生物标志物对于NDDs 的鉴别诊断和临床治疗至关重要1。环状RNA（circRNA）是真核生物中一类不具有5 末端帽子和 3 末端poly（A）尾巴，并以共价键形成环形结构的单链闭环非编码RNA（non-coding RNA，ncRNA）2。CircRNA 的环化方式可以分为内含子环化和外显子环化两种3，其特殊的环状结构使其拥有高度的保守性和稳定性。此外，circRNA 的表达水平还具有种属、组织和时间特异性。作为新兴的基因表达调控子，circRNA 可在转录前后多个水平通过不同广东医科大学学报942023年 第41卷的作用机制调控靶基因表达，从而广泛参与多种生理的、病理的生物学过程。例如，circRNA 能作为竞争性內源 RNA（competing endogenous RNA，ceRNA），竞争性结合微小RNA（miRNA），从而抑制miRNA 对靶基因的调控。CircRNA_0000285 可通过靶向 miR-654-3p抑制宫颈癌细胞活力并促进宫颈癌细胞凋亡4。CircRNA 已被发现在癌症、心血管疾病、阿尔茨海默病和 2 型糖尿病等多种疾病的发生发展中发挥重要作用5-7。这表明circRNA 可能成为多种疾病的功能性生物标志物和治疗靶点。神经退行性疾病是一类特定亚型神经元进行性丢失导致功能障碍的疾病。在NDDs 患者出现认知障碍时，往往已到疾病的中晚期，由于神经退行性疾病发病所伴随的病理变化是不可逆的，此时治疗只能减缓疾病的发展，并不能从根本上逆转神经网络的损伤。因此，对于神经退行性疾病应该尽量做到早诊断、早治疗，防止疾病进一步发展。有研究表明表观遗传是大脑适应环境应激的主要机制，而表观遗传调控的失衡则与NDDs 的发生和发展密切相关8。因此，深入探讨 circRNA 在神经退行性疾病中的作用及其分子机制，不仅可加深对NDDs 发病机制的理解，更赋予了circRNA 重大的科学意义和临床应用价值。本文对近年各种circRNA 在神经退行性疾病中的作用及其分子机制的研究成果进行了综述，期望能为神经退行性疾病的早诊断、早治疗、防止疾病进一步发展提供参考。1circRNA 与神经退行性疾病此前有报道称，circRNA 在哺乳动物大脑中异常富集，且序列保存良好，在人类和小鼠大脑中常见的circRNA，有时甚至在果蝇大脑中检测到9。另外，circRNA 在神经系统，特别是在神经突触中富集和动态表达，表明它们在突触可塑性或神经功能障碍中的潜在调节10。总之，越来越多的研究表明circRNA 可能成为各种神经退行性疾病的功能性生物标志物和治疗靶点。1.1circRNA 与ADAD 是一种慢性进行性神经退行性疾病，其特征性病理变化包括由-淀粉样蛋白沉积形成的细胞外老年斑、tau 蛋白过度磷酸化形成的神经元纤维缠结，以及神经元丢失与神经胶质细胞增生11。在机制上，大脑中-淀粉样蛋白（A）的异常积累，-淀粉样蛋白前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）位点切割酶 1（-site cleavage enzyme 1，BACE1）的切割增强是AD 发病的主要原因12。最近的报道显示，circRNA 是阿尔茨海默病等神经退行性疾病发展的重要参与者13。Akhter6的研究表明 ciRS-7（CDR1as），一种在人脑和视网膜中高度代表性的circRNA，可作为内源性的抗互补 miRNA 抑制剂或“海绵”来抑制miRNA-7 的正常功能。低CDR1as 水平可导致miR-7 表达增加，从而下调泛素蛋白连接酶A（ubiquitin protein ligase，UBE2A）的活性，而UBE2A是重要的AD 靶点，在功能上参与清除AD 脑中的有毒淀粉样肽。与此同时，Shi 等14发现ciRS-7 并不参与APP 和BACE1 基因表达的调控，而是通过蛋白酶体和溶酶体促进APP 和BACE1 的降解，从而降低APP和 BACE1 的蛋白水平。另外，ciRS-7 的表达抑制NF-B 的翻译并诱导其细胞质定位，从而抑制UCHL1的表达，促进APP 和BACE1 的降解。Bigarr 等15发现 circ_0131235 的表达在 AD 患者的颞叶中部皮质中增加，可作为AD 病理的生物标志物。他们还提出circ_0131235 的表达增加可能是防止A 聚集性损伤的生物学机制的一部分。在最新的研究中，circCwc27可通过与调节蛋白Pur-结合，抑制其对一系列AD 基因启动子的募集，防止A 沉积和认知功能下降，在AD发病机制中发挥关键作用16。Circ_0049472 通过作为miR-107 的海绵调控KIF1B 蛋白表达，从而介导A 诱导的神经毒性，提示circ_0049472 可能参与AD 的发病机制17。神经元损伤是 AD 的主要病理特征，也是NDDs最典型的特征。Zhang 等18的研究发现 circHDAC9 的表达增加可以通过竞争性结合miR-142-5p 减轻A（42）诱导的人类神经元细胞中的神经元损伤，这表明了circRNA 在减轻AD 中的神经细胞毒性方面具有神经保护作用。此外，circTulp4 在APP/PS1 小鼠中下调，它位于细胞核中并与RNA 聚合酶 II 和U1 小核核糖核蛋白相互作用。CircTulp4 还可能通过促进Tulp4 转录来调节神经元分化并影响AD 的发展19。有人提出AD 患者脑脊液中的circPCCA 降低，且circ-PCCA 与轻度精神状态检查得分呈正相关。Wang等20的研究显示miR-138 通过靶向RARA/GSK-3 通路促进tau 蛋白磷酸化。而Li 等21推测circPCCA 可能与miR-138-5p 竞争性结合以抑制其诱导GSK-3 激活并促进tau 磷酸化，这提示circPCCA 的低表达可能与AD 病情恶化相关。此外，Ray 等22-23还推测并证实了circ-AXL 可能通过调节miR-328 介导的BACE1 表达成为AD 潜在的治疗靶点。而在Meng 等24的实验第1 期周志豪，等.环状 RNA 在神经退行性疾病中的作用及机制研究进展95中，circAXL 的下调可以富集miR-1306-5p 进而促进miR-1306-5p 对PDE4A 的抑制，以此减轻A1-42 诱导的SK-N-SH 细胞的细胞毒性、细胞凋亡、炎症、氧化应激和内质网应激。另外，Meng 认为外显体circAXL 和miR-1306-5P 可作为AD 的诊断标志物。Zhang 等25提出mmu_circ_0001125 和mmu_circ_0000672 是针对Cst7（Cystatin F）的miR-351-5p 的ceRNA。而Cst7 编码内酶体/溶酶体组织蛋白酶抑制剂，调节溶酶体途径中的组织蛋白酶活性26，Cst7