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细胞信号转导细胞信号转导 新乡医学院生物化学与分子生物学教研室新乡医学院生物化学与分子生物学教研室 高建芝高建芝 E-mail： 2 主要内容主要内容 主要细胞信号转导途径主要细胞信号转导途径 二二 细胞信号转导研究在医学中的意义细胞信号转导研究在医学中的意义 四四 细胞通讯的分子基础细胞通讯的分子基础 一 细胞信号转导过程的基本规律细胞信号转导过程的基本规律 三三 3 单细胞生物单细胞生物直接作出反应直接作出反应 多细胞生物多细胞生物通过细胞间复杂的信号传通过细胞间复杂的信号传递系统来传递信息递系统来传递信息，从而调控机体活动从而调控机体活动。外界环境变化时外界环境变化时 4 细胞信息转导方式细胞信息转导方式 通过相邻细胞的直接接触通过相邻细胞的直接接触 通过细胞分泌各种化学物质来调节其通过细胞分泌各种化学物质来调节其他细胞的代谢和功能他细胞的代谢和功能 具有调节细胞生命活动的化学物质称为具有调节细胞生命活动的化学物质称为信息物质信息物质 5 信号转导的一般步骤信号转导的一般步骤 特定的细胞释放信息物质特定的细胞释放信息物质 信息物质经扩散或血循环到达靶细胞信息物质经扩散或血循环到达靶细胞 与靶细胞的受体特异性结合与靶细胞的受体特异性结合 受体对信号进行转换并启动细胞内信使系统受体对信号进行转换并启动细胞内信使系统 靶细胞产生生物学效应靶细胞产生生物学效应 6 第一节第一节 细胞通讯的分子基础细胞通讯的分子基础 受受 体体 四四 细胞间通讯方式细胞间通讯方式 一 细胞信号转导的基本方式细胞信号转导的基本方式 五五 化学信号的种类化学信号的种类 三三 细胞分泌化学信号的作用方式细胞分泌化学信号的作用方式 二二 7 一、细胞间通讯方式一、细胞间通讯方式 8 9 10 11 二、二、细胞分泌化学信号的作用方式细胞分泌化学信号的作用方式 细胞间隙连接细胞间隙连接 12 1 1、细胞间信息物质、细胞间信息物质 定义定义 是是由细胞分泌的调节靶细胞生命活由细胞分泌的调节靶细胞生命活动的化学物质的统称动的化学物质的统称，又称作第一信使又称作第一信使。三、三、化学信号的种类化学信号的种类 13 蛋白质和肽类蛋白质和肽类 （如生长因子、细胞因子、胰岛素等）（如生长因子、细胞因子、胰岛素等）氨基酸及其衍生物氨基酸及其衍生物 （如甘氨酸、甲状腺素、肾上腺素等）（如甘氨酸、甲状腺素、肾上腺素等）类固醇激素类固醇激素（如糖皮质激素如糖皮质激素、性激素等性激素等）脂酸衍生物脂酸衍生物（如前列腺素如前列腺素）气体气体（如一氧化氮如一氧化氮、一氧化碳一氧化碳）等等 化学性质化学性质 14 1.1.神经递质神经递质 又称突触分泌信号又称突触分泌信号 特点特点 由由神经元细胞神经元细胞分泌；（神经元突触前膜释放）分泌；（神经元突触前膜释放）通过通过突触间隙突触间隙到达下一个神经细胞；到达下一个神经细胞；作用时间较短。作用时间较短。例如：例如：乙酰胆碱、去甲肾上腺素等乙酰胆碱、去甲肾上腺素等 根据细胞的分泌方式根据细胞的分泌方式 15 2.2.内分泌激素内分泌激素 又称内分泌信号又称内分泌信号 特点特点 由特殊分化的由特殊分化的内分泌细胞内分泌细胞分泌分泌 ；通过通过血液循环血液循环到达靶细胞到达靶细胞 ；大多数作用时间较长。大多数作用时间较长。例如例如 胰岛素、甲状腺素、肾上腺素等胰岛素、甲状腺素、肾上腺素等 根据细胞的分泌方式根据细胞的分泌方式 16 按内分泌激素的化学组成分为按内分泌激素的化学组成分为 含氮激素含氮激素 如如肾上腺素、甲状腺素、肾上腺素、甲状腺素、促甲状腺激素、促甲状腺激素、胰高血糖素、胰岛素、生长激素等胰高血糖素、胰岛素、生长激素等 类固醇激素类固醇激素 如如性激素、皮质醇、醛固酮等性激素、皮质醇、醛固酮等 按激素受体的分布部位按激素受体的分布部位 胞内受体激素胞内受体激素:甲状腺素、类固醇激素甲状腺素、类固醇激素 胞膜受体激素胞膜受体激素:除甲状腺素外其他的含氮除甲状腺素外其他的含氮 激素激素 17 3.3.局部化学介质局部化学介质 又称又称旁分泌信号旁分泌信号 特点特点 由体内某些由体内某些普通细胞普通细胞分泌；分泌；不进入血循环，通过不进入血循环，通过扩散作用扩散作用到达到达附近的靶细胞；附近的靶细胞；一般作用时间较短。一般作用时间较短。例如例如 生长因子、前列腺素等。生长因子、前列腺素等。18 4.4.气体信号气体信号 例如例如*NO合酶（合酶（NOS）通过氧化）通过氧化L-精氨酸精氨酸 的胍基而产生的胍基而产生NO *血红素单加氧酶氧化血红素产生的血红素单加氧酶氧化血红素产生的CO 19 2 2、细胞内信息物质、细胞内信息物质 定义定义 第一信号物质经转导刺激细胞内产生的传第一信号物质经转导刺激细胞内产生的传递细胞调控信号的化学物质。递细胞调控信号的化学物质。无机离子：如无机离子：如 Ca2+脂类衍生物：如脂类衍生物：如DAG、Cer 糖类衍生物：如糖类衍生物：如IP3 核苷酸：如核苷酸：如cAMP、cGMP 信号蛋白分子信号蛋白分子 组成组成 20 第三信使第三信使 负责细胞核内外信息传递的物质负责细胞核内外信息传递的物质，又称又称为为DNADNA结合蛋白结合蛋白，是一类可与靶基因特异序列是一类可与靶基因特异序列结合的核蛋白结合的核蛋白，能调节基因的转录能调节基因的转录。如立早基如立早基因的编码蛋白质因的编码蛋白质 。在细胞内传递信息的小分子物质，如：在细胞内传递信息的小分子物质，如：CaCa2+2+、DAGDAG、IPIP3 3、CerCer、cAMPcAMP、cGMPcGMP、花生四烯、花生四烯酸及其代谢产物等。酸及其代谢产物等。第二信使第二信使 21 四、受四、受 体体 受体（receptor）是指存在于靶细胞膜上或细胞内能特异识别与结合生物活性分子（配体），进而引起靶细胞生物学效应的分子。绝大部分受体为蛋白质，少数为糖脂。能与受体呈特异性结合的生物活性分子则称配体（ligand）。1.受体概念及基本特性受体概念及基本特性 22 受体的生物学功能有三个方面：受体的生物学功能有三个方面：识别与结合；识别与结合；信号转导；信号转导；产生相应的生物学效应。产生相应的生物学效应。2.受体的功能受体的功能 23 1）高度的亲和力（high affinity）：2）高度的特异性（high specificity）：3）可逆性（reversibility）：4）可饱和性（saturability）：5）特定的作用模式：3.受体的性质受体的性质 24 4.受体的分类受体的分类 25 胞内受体（胞内受体（intracellular receptor）位于细胞）位于细胞液或细胞核内，通常为单纯蛋白质。液或细胞核内，通常为单纯蛋白质。某些激素进入细胞后，能与特异性的胞内受体某些激素进入细胞后，能与特异性的胞内受体结合形成活性复合物，作用于染色体结合形成活性复合物，作用于染色体DNA，调，调节基因表达，从而影响细胞的物质代谢和生理节基因表达，从而影响细胞的物质代谢和生理活动。活动。1)1)胞内受体胞内受体 26 胞内受体主要包括：胞内受体主要包括：类固醇激素受体：类固醇激素受体：如糖皮质激素受体（如糖皮质激素受体（GR）、雌激素受体）、雌激素受体（ER）、孕激素受体（）、孕激素受体（PR）、雄激素受）、雄激素受体（体（AR）、盐皮质激素受体（）、盐皮质激素受体（MR）；）；维生素维生素D3受体受体（VDR）；）；甲状腺激素受体甲状腺激素受体（TR）。）。27 胞内受体通常为单体蛋白，含胞内受体通常为单体蛋白，含4001000个氨基个氨基酸残基，分为四个功能区域酸残基，分为四个功能区域：28 返回目录返回目录 返回主页返回主页 29 2)2)细胞表面受体细胞表面受体 存在于存在于细胞质膜细胞质膜上的受体上的受体，绝大部分是镶绝大部分是镶嵌糖蛋白嵌糖蛋白。根据其结构和转换信号的方式又分根据其结构和转换信号的方式又分为三大类：为三大类：离子通道受体离子通道受体、G蛋白偶联受体蛋白偶联受体、单跨膜单跨膜 螺旋螺旋受体受体和和具有鸟嘌呤环化酶活性的具有鸟嘌呤环化酶活性的受体受体。30 根据受体的分子结构可将膜受体分为：根据受体的分子结构可将膜受体分为：作用：参与电兴奋性细胞间的突触信号作用：参与电兴奋性细胞间的突触信号 快速传递快速传递 特点：受体本身构成离子通道特点：受体本身构成离子通道 举例：举例：N N型乙酰胆碱，型乙酰胆碱，-氨基丁酸受体氨基丁酸受体 （1）离子通道性受体 31 烟碱样乙酰胆碱受体的分子结构烟碱样乙酰胆碱受体的分子结构 32 G G蛋白偶联受体（蛋白偶联受体（G G-protein coupled receptor,protein coupled receptor,GPCRGPCR）又称蛇型受体。）又称蛇型受体。此型受体通常由此型受体通常由单一单一的多肽链或均一的亚基组的多肽链或均一的亚基组成，其肽链可分为细胞外区、跨膜区、细胞内成，其肽链可分为细胞外区、跨膜区、细胞内区三个区。区三个区。（2 2）GG蛋白偶联受体：蛋白偶联受体：33 G G蛋白偶联受体的分子结构蛋白偶联受体的分子结构 接受信号接受信号 1 1 3 3 4 4 5 5 6 6 7 7 2 2 和和G G蛋白结合蛋白结合 图图1717-5 5 34 G蛋白（蛋白（guanylate binding protein）即鸟苷酸调节蛋白，即鸟苷酸调节蛋白，是一类位于细胞膜胞液面的外周蛋白，通常由是一类位于细胞膜胞液面的外周蛋白，通常由、和和 三种三种亚基构成的异三聚体。亚基构成的异三聚体。有两种构象：有两种构象：非活化型非活化型；活化型活化型 其中，其中，亚基可与亚基可与GTP或或GDP结合，并具有结合，并具有GTPase活性。活性。G蛋白的分子结构蛋白的分子结构 35 两种两种GG蛋白的活性型和非活性型的互变蛋白的活性型和非活性型的互变 36 R H AC GDP GTP 腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶 AC ATP cAMP 37 信息传递过程中的蛋白信息传递过程中的蛋白 38 39（3 3）单个跨膜）单个跨膜 螺旋受体螺旋受体 此型受体一般是由均一性的多肽链构成的单体或寡聚体。每个单体或亚基的跨膜-螺旋区只有一个，通常由2226个氨基酸残基构成，具高度疏水性。受体的细胞膜外区较大，配体即结合于此区域。40 受体的细胞膜内区可分为近膜区和酪氨酸蛋白激受体的细胞膜内区可分为近膜区和酪氨酸蛋白激酶区，酶区，位于位于C末端，包括末端，包括ATP结合和底物结合两结合和底物结合两个功能区。个功能区。此型受体的主要功能与细胞生长及有丝分裂的调此型受体的主要功能与细胞生长及有丝分裂的调控有关。控有关。41 含含TPKTPK结构域的受体结构域的受体 42 非酪氨酸蛋白激酶受体型非酪氨酸蛋白激酶受体型 酪氨酸蛋白激酶受体型（催化型受体）酪氨酸蛋白激酶受体型（催化型受体）43 与配体结合后具有酪氨酸蛋白激酶活性与配体结合后具有酪氨酸蛋白激酶活性，如胰如胰岛素受体岛素受体 insulin growth factor receptor,IGF-R 表 皮 生 长 因 子 受 体表 皮 生 长 因 子 受 体(epidermal growth factor receptor,EGF-R)。酪氨酸蛋白激酶受体型（催化型受体）酪氨酸蛋白激酶受体型（催化型受体）目目 录录 单个跨膜单个跨膜 螺旋受体的类型螺旋受体的类型 44 自身磷酸化自身磷酸化(autophosphorylation)当配体与单跨膜螺旋受体结合后，催化型当配体与单跨膜螺旋受体结合后，催化型受体受体(catalytic receptor)大多数发生二聚化，二大多数发生二聚化，二聚体的酪氨酸蛋白激酶聚体的酪氨酸蛋白激酶(tyrosine protein kinase,TPK)被激活，彼此使对方的某些酪氨酸残基磷被激活，彼此使对方的某些酪氨酸残基磷酸化，这一过程称为自身磷酸化。酸化，这一过程称为自身磷酸化。该型受体与细胞的增