含磺酰胺结构的1,3,4-...的设计、合成及抗菌活性研究_陈艺方.pdf

有机化学有机化学 Chinese Journal of Organic Chemistry ARTICLE *Corresponding author.E-mail: Received April 28,2022;revised July 19,2022;published online August 17,2022.Project supported by the National Key Research and Development Program of China(No.2021YFD1400800),the Natural Science Foundation of Guizhou Province(No.QKHJC-ZK2022039)and the Natural Science Foundation of Guizhou University No.(2021)01.国家重点研发计划(No.2021YFD1400800)、贵州省自然科学基金(No.QKHJC-ZK2022039)和贵州大学自然科学基金No.(2021)01资助项目.274 http:/sioc- Shanghai Institute of Organic Chemistry,Chinese Academy of Sciences Chin.J.Org.Chem.2023,43,274284 DOI:10.6023/cjoc202204068 研究论文研究论文 含磺酰胺结构的 1,3,4-噁二唑砜类化合物的设计、合成及抗菌活性研究 陈艺方 罗 鑫 王 余 邢志富 彭 菊 陈吉祥*(贵州大学精细化工研究开发中心 绿色农药与农业生物工程国家重点实验室培育基地 教育部绿色农药与农业生物工程重点实验室 贵阳 550025)摘要摘要 为了寻找新型抗菌剂,采用活性亚结构拼接,设计合成了23个含磺酰胺结构的1,3,4-噁二唑砜类化合物,并对其抗菌活性进行了测试.在 100 g/mL 浓度下,大多数化合物对水稻细菌性条斑病菌(Xanthomonas oryzae pv.oryzicola)和水稻白叶枯病菌(Xanthomonas oryzae pv.oryzae)表现出优异的离体抗菌活性.除 N-(5-(丙基磺酰基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺(18)外,所有化合物对水稻细菌性条斑病菌的半数有效浓度(EC50)值为 1.322.5 g/mL,所有化合物对水稻白叶枯病菌的 EC50为 1.132.7 g/mL,均优于对照药剂叶枯唑(84.1 和 71.4 g/mL)和噻菌酮(122.1和 84.0 g/mL).此外,4-氟-N-(5-(甲基磺酰基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)苯磺酰胺(4)可以通过抑制胞外多糖(EPS)的产生、生物膜的形成以及改变细胞膜的通透性和细胞表面形态,从而抑制水稻细菌性条斑病菌和水稻白叶枯病菌的正常生长.关键词关键词 磺酰胺;1,3,4-噁二唑;合成;抗菌活性;生理生化 Design,Synthesis and Antibacterial Activity of 1,3,4-Oxadiazole Sufones Containing Sulfonamide Structure Chen,Yifang Luo,Xin Wang,Yu Xing,Zhifu Peng,Ju Chen,Jixiang*(State Key Laboratory Breeding Base of Green Pesticide and Agricultural Bioengineering,Key Laboratory of Green Pesticide and Agricultural Bioengineering,Ministry of Education,Center for Research and Development of Fine Chemicals,Guizhou University,Guiyang 550025)Abstract To discover new antibacterial agents,twenty-three 1,3,4-oxadiazolsulfone compounds containing a sulfonamide structure were designed and synthesized by active substructure splicing,and their antibacterial activities were tested.Most of the compounds exhibited excellent in vitro antibacterial activity against Xanthomonas oryzae pv.oryzicola(Xoc)and Xanthomonas oryzae pv.oryzae(Xoo)at a concentration of 100 g/mL.Except for N-(5-(propylsulfonyl)-1,3,4-oxadiazo-2-yl)methyl)-4-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide(18),the median effective concentration(EC50)values of other compounds against Xoc were 1.322.5 g/mL,and the EC50 of all compounds against Xoo were 1.132.7 g/mL,which were better than the control agents bismerthiazol(84.1 and 71.4 g/mL)and thiodiazole copper(122.1 and 84.0 g/mL).In addition,4-fluoro-N-(5-(methylsulfonyl)-1,3,4-oxadiazole-2-yl)methyl)benzenesulfonamide(4)can inhibit the growth of Xoc and Xoo by inhibiting the production of exopolysaccharide(EPS)and the formation of biofilm,changing the permeability of cell membrane and cell surface morphology.Keywords sulfonamide;1,3,4-oxadiazole;synthesis;antibacterial activity;physiology and biochemistry 植物细菌性病害导致农作物产量和质量大幅下降,每年对农业生产造成巨大的经济损失1-2.其中,水稻细菌性条斑病和水稻白叶枯病是发生在水稻上的两种主要的细菌性病害,影响水稻的生长,导致水稻减产20%50%3-4.使用化学抗细菌剂是当前水稻细菌性病害的主要控制手段,在保障水稻的生产和质量中发挥了重要作用5.目前,市场上主要的农用抗细菌剂为叶枯唑(Bismerthiazol)、噻菌铜(Thiodiazole copper)、噻唑锌(Zinc thiazole)、申嗪霉素(Shenqinmycin)、中生菌素(Zhongshengmycin)和春雷霉素(Kasugamycin)6(图 1).Chinese Journal of Organic Chemistry ARTICLE Chin.J.Org.Chem.2023,43,274284 2023 Shanghai Institute of Organic Chemistry,Chinese Academy of Sciences http:/sioc- 然而,这些抗菌剂的长期重复使用,造成细菌抗药性的增强,进而导致细菌性病害的防治效果不理想7-8.因此,寻找高效、结构新颖的新型杀菌剂已成为作物保护领域亟待解决的问题.1,3,4-噁二唑类化合物具有优异的生物活性,一直是农药领域研究的热点之一9.本课题组10-12前期发现1,3,4-噁二唑砜类化合物对植物病原细菌具有良好的抑制作用.此外,磺酰胺类化合物具有广泛的生物活性,而磺酰胺作为一个活性片段,在抗细菌13、抗真菌14、抗病毒15和抗癌16等方面也得到了广泛关注和应用.因此,为了寻找针对水稻细菌性病害的新型抗菌剂,在苯环和1,3,4-噁二唑砜结构之间引入含有柔性链的磺酰胺活性片段,合成一系列含磺酰胺结构的 1,3,4-噁二唑砜类化合物(Scheme 1),评价了目标化合物对水稻细菌性病害的抗菌活性,并初步探讨了活性化合物的作用机制.1 结果与讨论结果与讨论 1.1 目标化合物的合成 以甘氨酸乙酯盐酸盐为起始原料,先与二碳酸二叔丁酯反应得到中间体 1A,再与 80%水合肼反应得到中间体1B.然后1B与二硫化碳闭环得到中间体1C,再与卤代物反应得到中间体 1D3D,之后在三氟乙酸中脱去保护基团得到中间体1E3E2,17.不同取代的磺酰氯再与中间体 1E3E 进行酰胺化反应得到中间体 1F23F,最后在钼酸铵催化下,经过双氧水氧化生成目标化合物 123(Schemes 2,3).1.2 抗菌活性测试结果 化合物 123 对水稻细菌性条斑病菌(Xoc)和水稻白叶枯病菌(Xoo)的抑菌活性测试结果表明,大多数化合物表现出优异的体外抗菌活性(表 1,2).在 100 g/mL NNSNHNHSHNNSHSNNSSCuSNH2NNSH2NNNSSZnSNH2NNSH2NNNOOHOOHNNHONH2H2NNHHNHNOOHOOHNH2OOOHOHOOHOHOHH2NNHNHOOHBismerthiazolThiodiazole copperZinc thiazoleShenqinmycinZhongshengmycinKasugamycin 图图 1 商业化的农用抗细菌剂的化学结构 Figure 1 Chemical structures of commercial agricultural antimicrobial agents SONNSImproved antibacterial activityBioorg.Med.Chem.Lett.2014,24,1677 1680.Our previous workExcellent antibacterial activityJ.Agric.Food Chem.2018,66,3093 3100.Our previous workONNSR3R2Sulfonamide active fragmentRetained methyleneGood antibacterial activityJ.Agric.Food Chem.2012,60,1036 1041.Our previous workFOOSONNNHONNSR1SOOO1 20R2OFOOSONNOOOOClOOSNHOONHONNSR1SOOO21 23O 图式图式 1 目标化合物的设计思想 Scheme 1 Design thinking of target compounds 有机化学 研究论文 276 http:/sioc- Shanghai Institute of Organic Chemistry,Chinese Academy of Sciences Chin.J.Org.Chem.2023,43,274284 图式图式 2 目标化合物 120 的合成路线 Scheme 2 Synthetic route of target compounds 120 图式图式 3 目标化合物 2123 的合成路线 Scheme 3 Synthetic route