厚朴酚药理作用及增溶研究进展_曹佳.pdf

动物医学进展,2 0 2 3,4 4(2):1 0 3-1 0 6P r o g r e s s i nV e t e r i n a r yM e d i c i n e厚朴酚药理作用及增溶研究进展 收稿日期:2 0 2 2-0 3-2 2 基金项目:国家自然科学基金项目(3 2 1 7 2 8 9 8);河北省自然科学基金项目(C 2 0 2 2 2 0 4 2 1 5)作者简介:曹 佳(1 9 9 7-),女,河北承德人,硕士研究生,主要从事中药药理与中兽药现代化。*通讯作者曹 佳1,兰 星1,邱晨旭1,夏 明1,赵兴华1,2*(1.河北农业大学中兽医学院,河北保定0 7 1 0 0 0;2.河北省兽医生物技术创新中心,河北保定0 7 1 0 0 0)摘 要:厚朴酚是从中药厚朴的根和茎皮中分离出来的联苯酚类化合物,具有抑菌、抗炎、抗氧化、抗寄生虫等生物学作用。厚朴酚在提高家禽生长性能、抗氧化、免疫功能及肠道健康方面有良好的应用效果。但由于厚朴酚在水中的溶解度低、生物利用度不高限制了其在临床上的应用。为了提高厚朴酚的溶解度,扩大其临床应用,国内外学者对厚朴酚进行了大量研究,包括应用固体分散体、纳米药物、包合物等技术。论文就厚朴酚的药理作用及其增溶研究进行综述,旨在为厚朴酚和其他难溶性中药活性成分的增溶研究提供参考。关键词:厚朴酚;固体分散体;纳米粒;纳米胶束;包合物中图分类号:S 8 5 3.7文献标识码:A文章编号:1 0 0 7-5 0 3 8(2 0 2 3)0 2-0 1 0 3-0 4 厚 朴 酚(m a g n o l o l,MAG)是 从 中 药 厚 朴(M a n g n o l i ao f f i c i n a l i s)中提取的一种联苯酚类化合物1,具有抑菌、抗炎、抗氧化、抗寄生虫、抗肿瘤等多种药理作用2,厚朴酚在家禽生产过程可提高生产指标、免疫性能以及改善肠道健康等功能,具有广泛的应用前景。根据生物药剂学分类系统(B i o p-h a r m a c e u t i c a lc l a s s i f i c a t i o ns y s t e m,B C S),厚朴酚属于B C S类3药物。大约有4 0%的药物被划分为B C S类(低溶解度-高渗透性)和B C S 类(低溶解度-低渗透性),这些溶解度低的药物不利于胃肠道的吸收,口服生物利用度低。应用现代制剂技术可有效解决这一问题。本文对厚朴酚药理学和制剂研究的文献进行查阅,综述近年来厚朴酚的理化性质、药理学作用及其在增溶方面的研究进展,旨在为提高厚朴酚的临床应用提供参考。1 厚朴酚的理化特性厚朴酚的化学名为5,5-二烯丙基-2,2 联苯二酚(5,5d i a l l y l-2,2 -b i p h e n y l d i o l),分子式为C1 8H1 8O2,分子质量为2 6 6.3 2u,熔点为1 0 2,分子结构见图1。其性状为棕褐色至白色精细粉末,单体为无色针状结晶,可溶于苯、氯仿、乙醚、丙酮、乙醇等有机溶剂4。其在水中的溶解度极低,仅为1 1.6g/m L5,口服生物利用度只有4.9%6。厚朴酚具有抑菌、抗炎、抗氧化、抗寄生虫、抗肿瘤等多种药理作用,在中药的研究和应用中具有重要的地位。图1 厚朴酚的分子结构式F i g.1 M o l e c u l a r f o r m u l ao fm a g n o l o l2 厚朴酚的药理学作用2.1 厚朴酚的抗炎功能厚朴酚可以通过激活或抑制多种信号分子发挥其 抗 炎 功 能。有 研 究 脂 多 糖(L P S)处 理 的R AW 2 6 4.7细胞中体外评价厚朴酚的抗炎作用,结果显示,厚朴酚可抑制L P S处理的R AW 2 6 4.7细胞中的NO、前列腺素E 2(P G E 2)和白细胞介素-6(I L-6)的产生7。在研究厚朴酚对脂多糖诱导的小鼠乳房炎模型的抗炎作用中,证实厚朴酚以剂量依赖方式抑制肿瘤坏死因子(T N F-)、I L-1和I L-6的表达,表明其可能通过抑制促炎细胞因子的产生,减少炎性细胞浸润,减轻乳腺损伤;体内试验表明,厚朴酚通过调节多种细胞外信号,抑制N F-B及丝裂原活化蛋白激酶(MA P K)信号系统而减轻L P S刺激引起的炎症反应。厚朴酚通过调节多种信号通路,来抑制促炎因子的释放,从而发挥其抗炎作用8。2.2 厚朴酚的抑菌功能厚朴酚对多种细菌和真菌都具有显著的抑菌作用,其通过抑制细菌繁殖和抑制真菌分裂增殖降低DOI:10.16437/ki.1007-5038.2023.02.012活性,达到抑菌效果。研究厚朴酚对标准菌株白念珠菌(C.a l b i c a n s,AT C C 9 0 0 2 8)的体外抑菌活性,结果表明厚朴酚对白念珠菌的M I C为4 0g/m L,而对其他念珠菌属(NA C S)的抗真菌作用M I C范围为1 0g/m L 4 0g/m L;同时,氟康唑对白念珠菌及其他念珠菌的BM I C9 0值均为1 2 8g/m L,而厚朴酚除了对白念珠菌的BM I C9 0值为1 6 0g/m L,其他菌株的BM I C9 0均在2 0g/m L8 0g/m L之间,说明与氟康唑相比,厚朴酚的抗真菌谱能力较强9。研究发现,肉鸡人工感染鸡白痢沙门氏菌后,肉鸡生长性能下降,脾脏和法氏囊重量增加(P0.0 1),血清球蛋白含量增加(P0.0 5),肠绒毛高度和绒毛/隐窝比降低(P0.0 5),饲粮中添加厚朴酚可明显减轻这些病理变化,回肠细菌1 6 Sr R NA基因测序结果表明,厚朴酚提高了回肠细菌的-多样性和-多样性(P0.0 5),能改善肠道微生态和黏膜屏障1 0。由此可见,厚朴酚具有良好的抑菌活性,在畜禽养殖中可以用来治疗细菌和真菌病,保障健康养殖。2.3 厚朴酚的抗氧化功能厚朴酚的每个苯环上有1个酚羟基和烯丙基,其可以通过释放酚羟基氢原子发挥其抗氧化作用。在日粮中分别添加1 0 0、2 0 0、3 0 0m g/k g厚朴酚,测定血清和肠黏膜抗氧化能力,检测血清和肠黏膜匀浆中总超氧化物歧化酶活性和丙二醛含量。结果随着饲料中厚朴酚水平的升高,血清和回肠黏膜中丙二醛含量呈线性降低(P0.0 5)以及血清、空肠和回肠黏 膜 超 氧 化 物 歧 化 酶 活 性 呈 线 性 增 加(P0.0 5)1 1。在日粮中分别饲喂0、1 0 0、2 0 0、3 0 0m g/k g厚朴酚与3 0m g/k g硫酸粘菌素,结果厚朴酚显著提高了血清或肝脏超氧化物歧化酶和过氧化氢酶活性,显著降低了血清总抗氧化能力以及肝脏谷胱甘肽浓度(P0.0 5)。与厚朴酚组相比,硫酸粘菌素组血清和肝脏甘油三酯、总胆固醇、天冬氨酸转氨酶、丙二醛、蛋白质羰基和8-羟基-2 -脱氧鸟苷含量显著升高(P0.0 5)1 2。厚朴酚是一种天然多酚,可以改善动物的抗氧化状态,而氧化应激是大多数动物感染疾病的病理过程,在养殖中应用厚朴酚可以有效防治动物氧化应激性疾病及延缓动物机体衰老。2.4 厚朴酚的抗寄生虫功能研究表明1 3,厚朴酚对小瓜虫离体生活阶段及在体生活阶段都表现出良好的抗虫活性,离体试验中测定不同浓度厚朴酚对小瓜虫掠食体的抗虫活性结果显示,当厚 朴 酚 浓 度 大 于0.6 m g/L时 导 致1 0 0%小瓜虫掠食体死亡,4h内厚朴酚杀灭小瓜虫掠食体的半数致死浓度为0.3 7 m g/L;浓度为1.5m g/L的厚朴酚,浸泡患病金鱼5h后可使小瓜虫繁殖力下降约4 0%;厚朴酚还可以破坏小瓜虫的细胞膜完整性以及抑制其二分裂的繁殖。测定厚朴酚衍生物抑制小瓜虫精氨酸酶活性的体外抑制效果1 4,其中精氨酸酶(A r g i n a s e,A R G)是厚朴酚作用于小瓜虫的药物靶点,选取了2 0个对精氨酸酶存在抑制效果的化合物作为训练集和4个化合物作为测试集,利用C oMF A模型进行预测,结果厚朴酚在C-9和C-9 位置增加取代基的体积和在C-4位置增加取代基的正电性有利于抑制精氨酸酶活性的提高,在C-2、C-3、C-4和C-5位置增加取代基的体积会降低活性精氨酸酶活性。寄生虫疾病给养殖业带来一定的经济损失,如果长期使用抗生素会导致耐药性的产生,厚朴酚源自天然,具有杀灭寄生虫的作用,且有低残留、无耐药性等优势,能够在畜禽寄生虫病防治中发挥作用。2.5 厚朴酚的抗肿瘤功能厚朴酚的抗肿瘤功能备受关注,作为治疗药物其具有毒性小的优势。用T r a n s w e l l细胞侵袭试验检测厚朴酚对鼻咽癌细胞侵袭能力的影响1 5,用1 0 0m o l/L厚朴酚分别处理HK 1和C N E 2细胞2 4h后,鼻咽癌细胞的侵袭数量显著减少。厚朴酚可以通过死亡受体依赖(外源性)和线粒体依赖(内源性)通路诱导细胞凋亡,阻断MMP-9、V E G F、X I-A P、C y c l i nD 1、MC L-1和C-F L I P的蛋白的表达来抑制S K-H e p 1/l u c 2肿瘤进展,以及降低E R K/N F-B信号通路抑制S K-H e p 1/l u c 2肿瘤生长1 6。因此,厚朴酚可以抑制肿瘤细胞的增殖和分化,诱导肿瘤细胞凋亡,抑制肿瘤转移和肿瘤血管形成,对肿瘤的治疗有良性的辅助效果。3 厚朴酚增溶研究厚朴酚水溶性差,生物利用度差,这是临床治疗药物的一个重要限制性因素,因此,通过增溶技术可以改善其理化性质,从而提高生物利用度。3.1 固体分散体固体分散体是指将药物高度均匀地分散在固态载体物质中形成的一种以固体形式存在的分散系统1 7。利用固体分散体可以提高水溶性差的药物的溶解度以及改善药物的生物利用度。制备固体分散体的方法有溶剂法、熔融法、喷雾干燥法、热熔挤出等。用溶剂挥发法以聚乙烯吡咯烷酮(P V Pk 3 0)为载体制备厚朴酚固体分散体,体外溶出速率结果表明,在含有1g/L的T w e e n-8 0的p H 4.5醋酸盐缓冲液中,厚朴酚固体分散体在1 2h内的累积溶出401动物医学进展 2 0 2 3年 第4 4卷 第2期(总第3 5 6期)度可高达9 6.3%,其口服生物利用度比原料药提高了2.1 2倍1 8。将厚朴经7 0 0m L/L乙醇提取后,利用联合载体P E G 6 0 0 0-F 6 8,溶剂法制成固体分散体,经过B o x-B e h n k e n响应面法优化载体比为0.91,药载比15.4,搅拌时间1 1 5m i n,人工肠液中6 0m i n内 厚 朴 酚 固 体 分 散 体 总 溶 出 度 可 高 达9 7.1 2%1 9。用热熔挤出技术筛选4种载体制备厚朴酚固体分散体,其中以丙烯酸树脂E u d r a g i tE P O(E P O)为载体的体外溶出度试验表明,E P O体系的溶出速率在1 0m i n可高达1 0 0%。而以共聚维酮S-6 3 0(P S-6 3 0)、羟丙基纤维素(H P C)为载体制得的固体分散体,其药动学结果显示的Cm a x分别约为原料药的5倍和2.3倍2 0。利用熔融和淬火冷却法制备姜黄素-厚朴酚(C UR-MAGCM),由于其在溶解过程中的聚集而呈现出降低溶解,在此基础上,以5%(w/w)的比例与C UR-MAGCM共配制了少量聚合物羟丙基甲基纤维素(H PMC)、羟丙基纤维素(H P C)、聚 乙 烯 吡 咯 烷 酮(P V P k 3 0)的 三 元 体系2 1。体外溶出测定结果为,与MAG相比,在p H1.2 HC l缓冲液中,C UR-MAG-H PMCCM、C UR-MAG-H P CCM和C UR-MAG-P V PK 3 0CM的溶解曲线下面积分别增加了1.8 2、3.1 2和2.3 6倍,在p H6.8磷酸盐缓冲液中分别增加了1.3 1、1.4 2和1.7 9倍,表明三元体系的溶解性能均高于结晶的MAG和C UR-MAGCM,说明添加聚合物后不仅可以增加药物的润湿性还能改善药物的溶解度。将难溶性药物制备成固体分散体可以增加其溶解度和生物利用度的同时,固体分散体本身也在面临着一些