磺酰脲除草剂中间体合成工艺改进_燕子红.pdf

南 开 大 学 学 报（自然科学版）Acta Scientiarum Naturalium Universitatis NankaiensisVol.561Feb.2023第56卷第1期2023年2月文章编号:0465-7942-(2023)01-0082-07磺酰脲除草剂中间体合成工艺改进燕子红1，李金兰1，郑源松1，蔡岩2，苗志伟3（1.喀什大学 化学与环境科学学院，新疆 喀什 844006；2.天津国际生物医药联合研究院，天津 300457；3.南开大学 化学学院，元素有机化学国家重点实验室，天津 300071)摘要：改进了磺酰脲除草剂中间体2-氨基-4-甲基-6-甲氧基-1,3,5-三嗪（均三嗪）的合成工艺.首先以甲醇、乙腈和甲基磺酸为原料，制备原乙酸三甲酯粗品，然后再与双氰胺在氯化锌催化下发生反应，通过“一锅法”制备2-氨基-4-甲基-6-甲氧基-1,3,5-三嗪粗产物，粗产物经过乙醇/乙酸乙酯重结晶后，能够以50%总产率制得高纯度的均三嗪.产品经高效液相色谱（HPLC）测定纯度为99.90%.该合成方法原料易得，分离纯化步骤简单，具有效率高、成本低、绿色环保等优点，为2-氨基-4-甲基-6-甲氧基-1,3,5-三嗪的生产提供了新的工艺路线.关键词：磺酰脲类除草剂；中间体；2-氨基-4-甲基-6-甲氧基-1,3,5-三嗪；合成工艺改进中图分类号：O621.3文献标识码：A0引言磺酰脲类除草剂是目前世界上主流的除草剂品种，该除草剂由杜邦公司最早发现，其发现推动了整个除草剂行业的发展，是除草剂进入超高效时代的标志.第一个进入市场的磺酰脲类除草剂品种是绿磺隆，该产品于1978年发现，1982年在美国正式注册登记1.磺酰脲类除草剂能有效控制水稻、小麦、大麦、大豆、油菜等作物生长中的杂草，由于其具有高活性（极低剂量）、对哺乳动物的低毒性、不致畸、无致突变性等优点，因此被广泛使用2-3.磺酰脲类除草剂通过抑制杂草的乙酰乳酸合成酶（ALs），阻止植物支链氨基酸如异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸的合成，从而阻止杂草蛋白质的合成，使杂草细胞分裂停止，导致杂草枯死，达到除草目的4-6.2-氨基-4-甲基-6-甲氧基-1,3,5-三嗪（英文名：2-amino-4-methyl-6-methoxy-1,3,5-triazine，简称：均三嗪）是合成磺酰脲类除草剂的重要中间体，以其为原料合成的除草剂品种甚多，包括甲磺隆5（Metsulfuron methyl）、绿磺隆7（嗪磺隆，Chlorsulfuron）、噻吩磺隆8(Thifensulfuron)、醚苯磺隆9（Triasulfuron)、苯磺隆10(Tribenuron methyl，TBM)等（见图1）.因此，中间体2-氨基-4-甲基-6-甲氧图1 磺酰脲类除草剂Fig.1 Sulfonylurea herbicidesSOOOOHSONHNHONNNCH3CH3SOOClONHNHCH3NNNOCH3OOSOOOONHNNNCH3CH3CH3NThifensulfuronChlorsulfuronTribenuron methylMetsulfuron methylOOOOSCH3CH3CH3CH3OOOSOOClNNNNHNHNHNHONNNOCH3Triasulfuron收稿日期：2022-08-09基金项目：国家自然科学基金（22071113）；南开大学沧州渤海新区绿色化工研究院基金项目（NCC2020FH01）作者简介：燕子红（1970-），女，吉林四平人，副教授，研究方向：药物化学.通讯作者：苗志伟(1969-),男，山东蓬莱人，教授，研究方向：新型化学肥料.E-mail:燕子红等：磺酰脲除草剂中间体合成工艺改进第1期燕子红等：磺酰脲除草剂中间体合成工艺改进 83 基-1,3,5-三嗪的高效合成一直是农药企业及科研人员的重要研究方向.2-氨基-4-甲基-6-甲氧基-1,3,5-三嗪（1）的化学结构式如图2所示.1963年，Huffman等11报道了2-氨基-4-甲基-6-甲氧基-1,3,5-三嗪的合成方法，反应首先以氰胺为原料与盐酸亚胺酯（2）反应制备得到反应中间体N-氰基乙酰亚胺乙酯（3），产率为60-65%，然后再与脒基-O-甲基异脲盐酸盐（4）反应生成2-氨基-4-甲基-6-甲氧基-1,3,5-三嗪，产率45%.该反应时间较长，所使用的原料价格昂贵，产率较低，造成生产成本较高（图3）.1963年，Huffman等人11报道了以N-氰基乙酰亚胺乙酯（3）与氰氨化钠为原料合成均三嗪的改进合成方法（图4）.反应以甲醇作为溶剂首先生成N,N-双氰胺钠盐（5），然后在甲醇和HCl条件下发生环化反应生成2-氨基-4-甲基-6-甲氧基-1,3,5-三嗪，产率65%.该方法使用的原料N-氰基乙酰亚胺乙酯较为昂贵，氰氨化钠毒性很大，使用和操作不方便，造成该合成路线在实际生产中困难较多.1986年，Kalikar等人12报道了合成均三嗪的新方法（图5），反应以双氰胺（6）与甲醇为原料，在硝酸锌或氯化铜催化下反应，分别生成中间体7和8，然后再与乙酰氯在碱性条件下经过加成、解离、环合共三步反应得到2-氨基-4-甲基-6-甲氧基-1,3,5-三嗪，收率为78%.具体的反应如下，路线1：以双氰胺和甲图4 N-亚甲基氰胺合成2-氨基-4-甲基-6-甲氧基-1,3,5-三嗪Fig.4 Synthesis of 2-amino-4-methyl-6-methoxy-1,3,5-triazine from N-methylene cyanamideN-CNCH3C-OC2H53 NaHHCNMeOHH3CCNCH-N-CNNa5 HClMeOHOCH3NNNCH3H2N1 65%yield图5 乙酰氯法合成2-氨基-4-甲基-6-甲氧基-1,3,5-三嗪Fig.5 Synthesis of 2-amino-4-methyl-6-methoxy-1,3,5-triazine by acetyl chloride methodNHH2NNHCN2MeOH2Zn(NO3)2，回流路线1(NH2CNHNHNHCOCH3)2 Zn(NO3)2沸腾水解水浴回流通H2SCuCl2H2O，回流路线2NHNHCCNH(NH2OCH3)2 CuCl27862NH2CCCCNHNHNHOCH3)2 HNO3Zn(OH)292NH2NHNHNHOCH3)2 HClCuSCH3CClO，NaOHMeCN,0-5 10OCH3)2CH3H2NNNN1图2 2-氨基-4-甲基-6-甲氧基-1,3,5-三嗪的化学结构式Fig.2 Chemical structural formula of amino-4-methyl-6-methoxy-1,3,5-triazineCH3OCH3NNNH2N1图3 氰酰胺合成2-氨基-4-甲基-6-甲氧基-1,3,5-三嗪Fig.3 Synthesis of 2-amino-4-methyl-6-methoxy-1,3,5-triazine from cyanamideH3CCNH HCl-OC2H5+NH2CNN-CNCH3C-OC2H5 C2H5OH+NH4Cl23 64%yieldOCH3NNNCH3H2NH3CO-C-NH2NH+N-CNCH3C-OC2H5341 45%yield 84 南 开 大 学 学 报（自然科学版）第56卷醇为原料，以硝酸锌作催化剂，经锌络盐（7）水解制脒基-O-甲基异脲硝酸盐（9）.化合物7是白色固体物质，熔点很高，易水解成化合物9，这是合成2-氨基-4-甲基-6-甲氧基-1,3,5-三嗪的关键中间体.路线2：以氯化铜为催化剂，以双氰胺和甲醇为原料生成铜络盐（8），化合物8通H2S气体制取脒基-O-甲基异脲盐酸盐（10），反应过程中需要使用剧毒硫化氢气体，易造成环境污染，且成本增高，CuS沉淀也难除去.这两条合成路线均使用了乙酰氯，因反应放热，所以必须严格控制低温和滴加速度.1989年，Toji等人13报道了一种制备氨基三嗪的新方法（图6），其在完成制备前不需要进行任何分离.此方法以化合物6与原乙酸三甲酯（11）为原料在Lewis酸催化剂如ZnCl2和溶剂的存在下反应生成2-氨基-4-甲基-6-甲氧基-1,3,5-三嗪.此工艺路线使用的原乙酸三甲酯价格偏贵，反应转化率低，产品成本较高，没有市场竞争力.1991年，Chiang等人14报道了在碱性条件下以二烷氧基-N-氰亚甲酸酯（14）、盐酸乙脒（12）或O-烷基乙酰胺盐酸盐（13）为原料制备2-氨基-4-甲基-6-甲氧基-1,3,5-三嗪的方法（图7），反应收率为84%.该方法存在原料价格贵、生产成本高、操作复杂，不易实现工业化生产.2022 年，唐盈等人15报道了利用“一锅法反应”制备2-氨基-4-甲基-6-甲氧基-1,3,5-三嗪的方法（图8），反应以三聚氯氰（15）与丙二酸二甲酯（16）为原料，乙腈为溶剂在氢氧化钠碱性条件下发生反应得到2-二甲基丙二酸酯-4,6-二氯-1,3,5-三嗪（17）中间体，中间体17不经过纯化直接与氨水反应得到2-二甲基丙二酸酯-4-氨基-6-氯-1,3,5-三嗪（18）.将化合物18溶于甲醇中再加入氢氧化钠，得到2-甲基乙酸-4-氨基-6-甲氧基-1,3,5-三嗪（19），化合物19在酸性条件下发生脱羧反应得到2-氨基-4-甲基-6-甲氧图6 原乙酸三甲酯法合成2-氨基-4-甲基-6-甲氧基-1,3,5-三嗪Fig.6 Synthesis of 2-amino-4-methyl-6-methoxy-1,3,5-triazine by trimethyl orthoacetate methodOOOH2NNHNHCNZnCl2,MeCN80,20 h611163%yieldH2NOCH3)2CH3NNN图7 二烷基-N-氰亚甲酸酯合成2-氨基-4-甲基-6-甲氧基-1,3,5-三嗪Fig.7 Synthesis of 2-amino-4-methyl-6-methoxy-1,3,5-triazinefrom dialkyl-n-cyanoic acid esterNCNOOOCH3NNNCH3H2N1 84%yieldH3CNH2NHHCl12H3CONH2NHHCl13+14 MeOH,KOH图8 一锅法制备2-氨基-4-甲基-6-甲氧基-1,3,5-三嗪Fig.8 Synthesis of 2-amino-4-methyl-6-methoxy-1,3,5-triazine by one pot methodClClClNNN+OCH3H3COOOMeCNNaOHClClNNNOCH3OOH3CO151617NH3H2ODCMClNH2NNNH3COOCH3OO18MeOHNaOHNH2NNNH3COOCH3O19 HClOCH3NNNCH3H2N1 75%yield第1期燕子红等：磺酰脲除草剂中间体合成工艺改进 85 基-1,3,5-三嗪1，该合成路线总收率为75%.该方法存在反应操作复杂、反应步骤长、操作复杂等缺点.目前已经报道的均三嗪合成方法都存在原料价格贵、生产成本高、操作复杂、不易工业化生产等问题，鉴于上述存在的问题，本文开发了一种2-氨基-4-甲基-6-甲氧基-1,3,5-三嗪的改进合成方法（图9）.该方法以乙腈、甲醇、甲基磺酸为原料首先合成乙亚胺甲醚磺酸盐（20），然后在甲醇溶液中反应得到原乙酸三甲酯（11）粗品，得到的粗产品不经纯化直接与双氰胺（6）在Lewis酸催化剂作用下发生消除、加成、缩合反应，生成2-氨基-4-甲基-6-甲氧基-1,3,5-三嗪.该工艺中使用的所有原料均价廉易得，反应操作简便、安全，反应没有“三废”产生.反应过程的中间产物不需要纯化，反应后只需要简单处理就可用于后续投料，2-氨基-4-甲基-6-甲氧基-1,3,5-三嗪终产品可以通过重结晶提纯.1实验方法1.1 主要仪器与试剂SHZ-D(III)循环水式多用真空泵（天津讯赫科技有限公