高血压认知功能障碍机制的研究进展_李瑞珍.pdf

综述基金项目：甘肃省卫生健康委员会基金甘肃高海拔地区人群高血压患者认知功能异常的调查研究（）通信作者：李星辉，：高血压认知功能障碍机制的研究进展李瑞珍，李星辉，曾璟，姚晓涛，杨珂欣，张展（甘肃中医药大学第一临床医学院 研究生院，甘肃 兰州 ；甘肃省人民医院 心血管内科一，甘肃 兰州 ；宁夏医科大学，宁夏 银川 ；兰州大学，甘肃 兰州 ）摘要：随着对高血压的研究深入，发现高血压可导致患者出现认知功能障碍，从而影响患者生存质量。研究表明，高血压与认知功能障碍间的病理生理机制较为复杂，高血压可能通过破坏脑血管内皮功能、促进脑血管重塑等导致脑血管结构和功能的改变，从而引起认知功能障碍。本文通过对高血压认知功能障碍机制的最新研究进展进行综述，以期为临床上高血压认知功能障碍的诊治提供理论依据。关键词：高血压；认知功能障碍；血管认知障碍；阿尔茨海默病中图分类号：文献标志码：文章编号：（）：高血压是常见的慢性疾病之一，是心脑血管疾病的首要危险因素，是导致患者死亡的主要原因之一。根据美国心脏病学院美国心脏协会指南结果显示，岁和 岁成年人高血压的粗患病率分别为 和。海马与学习、记忆、行为、情绪等密切相关，是认知损伤的主要靶器官，衰老的人类被认为表现出神经发生和运动诱导的血管生成减弱，导致神经源性海马齿状回区域的体积减少。老年人的血管生成减少、神经可塑性降低，持续的海马神经发生可能在整个生命中维持人类特有的认知功能，且海马神经发生下降可能与认知障碍有关。血管认知障碍（，）和阿尔茨海默病（，）是老龄化的主要原因，也是中老年人发生慢性残疾和生活质量下降的主要原因之一，由于老龄化的加剧，和 患病率逐渐上升，成为公共卫生挑战之一。研究显示，在 名 岁的成年人中，和 的粗患病率分别是和，高血压与一系列不良认知密切联系。高血压通过促进脑微血管稀疏、重塑及硬化等破坏脑血管结构，通过促进神经血管 耦 合 障 碍、血 脑 屏 障（，）破坏、白质损伤、内皮功能障碍、氧化应激、淀粉样蛋白的沉积等导致脑血管功能障碍，使认知下降。本文通过对高血压认知功能障碍机制的最新研究进展进行综述，以期为临床上高血压认知功能障碍的诊治提供理论依据，提高患者生存质量，改善远期预后。高血压对脑血管结构的影响血管内皮细胞和平滑肌细胞与脑星形胶质细胞、神经元、小胶质细胞和血管周围细胞一起构成神经血管单元，高血压影响着大、中、小动脉、毛细血管和小静脉的血管壁结构。脑血管是高血压的靶血管，故高血压影响着脑血管的结构。血压升高时，脑血管会发生适应性结构变化，以保护较小的血管免受与压力增加相关的机械应力。而当脑血管长期处于较高压力状态时，就会打破这种适应性能力，出现一系列病理生理改变，如血管内皮功能障碍、动脉粥样硬化、炎症、氧化应激、钙沉积、纤维化和血管重塑等。而这些变化可能会导致脑血管结构的改变，包括脂透明质增生，微血管稀疏、肥厚和富营养化，血管重塑及血管硬化。这些供应皮质下白质的小血管的改变可能最终导致脑小血管病（，），是白质损伤、无症状性脑梗死和临床表现为腔隙性脑梗死的重要原因。上述脑血管结构的变化连同脑血管功能的改变都会导致脑功能障碍，最终可能导致认知障碍。高血压对脑血管功能的影响神经血管耦合受损神经血管耦合是对神经元激活的正常生理反应，导致脑血流量局部增加。由内皮细胞、神经元、星形胶质细胞和血管平滑肌细胞调节的稳态机制可确保大脑迅速调节血流，以适应活跃脑区对能量和氧气的需求增加。等在研究中通过建立颈动脉钙化小鼠模型发现，动脉硬化导致的动脉压力增加会导致神经血管功能障碍。推测慢性高血压可促进大脑动脉硬化的形成，对脑血流产生不利影响，并导致缺血性卒中，从而引起认知能力下降。有研究表明，高血压诱导的 临床荟萃 年月 日 第 卷 第期 ，破坏促进血管周围巨噬细胞的激活，激活的巨噬细胞通过烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（，）产生活性氧（，），从而导致神经血管功能障碍。高血压和衰老都与 氧化酶增多、脑血管 氧化 应 激增 强和 内 皮 功 能障碍 有关，因此高血压的神经血管效应可能在老年人中加强。高血压导致血管内皮介导神经血管耦合反应的损害与 产生增加及神经血管单位内皮一氧化氮生物利用度的相应降低，。对于神经血管耦合反应的药物干预对衰老小鼠模型的认知功能具有有益影响。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸是人体多种代谢途经的辅酶并随着年龄的增加而降低，抑制烟酰胺腺嘌呤二核苷酸消耗的药物可改善老年小鼠的脑血管内皮功能、神经血管耦合反应和认知功能，线粒体靶向抗氧化剂治疗可以减少 的产生并挽救老年小鼠的神经血管耦合反应，改善脑血管内皮功能及认知功能 。高血压引起的神经血管功能障碍，加上与年龄相关的微血管病变，可能导致氧和代谢底物的供需严重不匹配，从而加剧认知功能下降。影响大脑的自动调节大脑的自动调节是正常的生理调节机制，确保在大范围的血压波动中维持相对恒定的脑血流量 。慢性高血压时，自动调节曲线向右移动，血压突然变化导致缺血，并增加脑出血的风险。一项队列研究表明，年轻人暴露于更高的血管风险因素负担，包括更高的血压水平，与经颅多普勒超声测量的中年期大脑自动调节能力较差有关，这说明存在高危血管风险因素且随着年龄的增加，大脑自动调节能力减弱。肾素血管紧张素系统（，）最初被认为主要局限于体循环，进一步的研究发现，在包括大脑在内的许多组织中都有表达，已知 的所有成分都在多个大脑区域局部产生，并有助于高血压的发展和高血压诱导的脑损伤 。血管紧张素型受体（，）的激活已被证明会导致脑血管重塑、纤维化和血管僵硬。此外，血管紧张素通过对脑血管的调节产生负面影响，导致血管内皮细胞功能障碍、破坏，从而损害脑血管功能。阻断 或血管紧张素转换酶（，）可逆转高血压引起的脑血管功能障碍，并通过激活血管紧张素型受体信号改善血管内皮细胞的屏障功能。在动物模型中，和 信号还通过启动一系列氧化应激，加剧与认知功能相关的大脑区域的细胞死亡。然而，血管紧张素 型受体的激活被证明有助于认知相关大脑区域细胞的存活，并具有抗氧化和抗炎功能。上述证据支持高血压导致负面认知可能是由于大脑自动调节功能受损。导致血管内皮细胞功能障碍和氧化应激高血压通过促进血管内皮细胞功能障碍，破坏微血管中神经元、神经胶质细胞和脑血流间的协调耦合。高血压本身是一种与衰老相关的疾病，多方面的功能障碍和细胞应激恢复能力受损加剧了对脑微血管的有害影响。衰老与受损的细胞应激韧性有关，加剧由高血压引起的血流动力学变化和由氧化应激引起的细胞、分子损伤。相关研究表明，产生 氧化酶增多引起血管氧化应激，影响了维持神经血管耦合所必需的血管舒张剂和收缩剂的内皮依赖性表达。细胞对氧化应激的抵抗力受损至少部 分 是 由 于 核 因 子红 细 胞相 关 因 子（，）介导的稳态抗氧化防御途径年龄相关的功能障碍。是一种转录因子，在年轻生物体的血管内皮细胞中被 激活，导致各种抗氧化基因表达的上调。血管系统中 介导的自由基解毒机制的年龄相关功能障碍被认为引起高血压诱导的氧化应激和加重细胞损伤 。破坏 是神经血管单元的功能部分，起着界面的作用，将中枢神经系统与循环系统分开。除了充当物理屏障外，还是调节循环因子选择性转运到脑实质的流体隔室。越来越多的证据表明，破坏促进神经炎症和髓鞘损伤，因此在 和 的发病机制中起关键作用。研究表明，脑血管管腔压力升高，导致脑微血管壁 的产生增加，活化的基质金属蛋白酶活性增加导致紧密连接的破坏和细胞外基质的分解，引起 损伤，受损的 使血浆成分进入脑实质，使小胶质细胞激活、突触功能障碍和髓鞘分解，高血压引起的神经炎症也会导致突触功能障碍和白质损伤。高血压诱导脑微血管内皮细胞氧化应激的变化在 破坏中起关键作用。等 研究表明，高血压时小动脉和小静脉中内皮细胞 的激活和血管周围巨噬细胞的激活也参与 的破坏。在老年人中，动脉高血压经常与全身静脉压升高相关，如心力衰竭导致静脉充血后静脉压升高，被称为“后向衰竭”，在 破坏的发生中具有协同作用。破坏是 的主要原因，功能障碍是慢性脑灌注不足的病理变化之一，且出现在早期，主要通过 细胞内的相互作用促进白质功能的恶化和认知障碍的 临床荟萃 年月 日 第 卷 第期 ，进展。因此高血压导致的 破坏通过影响小胶质细胞、血管内皮细胞等细胞间的相互作用而导致认知障碍。高血压对脑白质高信号与认知功能障碍的影响脑 部 核 磁 共 振 成 像（，）上显示的 的神经影像学标记物，如脑白质高信号（，）、腔隙性梗死和脑微出血，都已被证明与高血压有密切关系。吴荣兴等 应用磁敏感加权成像评估老年高血压患者脑微出血与认知功能障碍的相关性研究显示，脑微出血数量越多、发病部位在脑叶的患者认知功能损伤越严重。脑 的患病率随年龄增长而增加，是 岁以上高血压患者脑部 上最常见的发现，与严重认知功能障碍相关，使中 风 和 痴 呆 风 险 分 别 增 加倍 和倍。主要局限于脑室周围和深白质，对应于微血管病变引起的广泛白质损伤。等 研究表明，较高的痴呆评分可预测和全身炎症的未来进展，因此炎症会加剧白质损伤。损伤和慢性脑低灌注及 密切相关，而被认为是慢性 脑 低 灌 注 的 直 接 表 现，因 此 破 坏 在与认知障碍的发病机制中具有重要作用。年龄和高血压是 的主要危险因素 。有研究报道，从青年到中年，收缩压的高暴露与正常出现的脑白质扩散特性的变化有关，而中年人没有明显的改变。的位置与脑淀粉样蛋白负荷相关，提示两者存在共同的病理生理学，例如 破坏和小胶质细胞激活。等 在内皮一氧化氮（，）缺陷小鼠模型中发现，受损和轻度慢性灌注不足引发血管损伤，氧化应激和星形胶质增生是 缺陷小鼠模型中脑白质 病 理变 化的原 因。因 此，脑 白 质 的 健 康 和（或）完整性，甚至在 上表现正常的脑白质，均可能是影响高血压性脑损伤的重要因素。脑白质可能特别容易受到高血压的负面影响，与认知下降有关。高血压对 及脑淀粉样蛋白沉积的影响高血压是一种主要的血管危险因素，加剧 的进展并导致不良结局。在年龄 岁的个体中，高血压使 风险增加倍。研究表明，衰老的多方面功能障碍和细胞应激恢复能力受损加剧了高血压对脑微血管的有害影响，衰老和高血压都可促进脑血管系统中 氧化酶的激活，这可能是衰老和高血压协同促进 发病的关键细胞机制。研 究 表 明，高 血 压 与 大 脑 中 淀 粉 样 蛋 白（，）的累积呈正相关。但是有研究结果发现，高血压与大脑中 的累积在不同年龄阶段的相关性不尽相同，在 岁的高血压患者中未发现沉积的证据。等 研究表明，高血压诱导的小血管疾病独立于 累积促进 蛋白病变，表明高血压是 蛋白负荷增加的独立危险因素之一，且老年脑梗死后 患者血清 蛋白水平异常升高。对 小鼠模型的研究表明，淀粉样病变和合并 高 血 压 具 有 协 同 效应，加剧脑 微出血。胶质淋巴系统是一种全脑范围的脑脊液清除通路，它通过小动脉血管周围间隙将脑脊液快速输送到脑间质，并通过静脉血管周围间隙清除溶质，最终进入脑膜和颈淋巴引流管。淋巴途径的功能障碍与有害代谢物的清除受损和大鼠模型中的淋巴转运动力学损害有关，表明 的淋巴清除障碍可能导致高血压诱发的 恶化。因此高血压可能通过微血管损伤和的淋巴清除受损加剧 的进展。总结与展望综上，在高血压治疗时需意识到 和 的风险增加。由于降压药物的种类及对认知功能的影响、高血压认知障碍患者降压目标等尚未明确，因此在未来的研究中我们可以着眼于对机制的更深层次探讨、高血压合并认知功能障碍时的降压药物选择及降压目标，以改善患者的预后及生活质量。鉴于老龄人高血压特点，针对高血压诱导的脑微血管损伤的细胞和分子机制的防治干预，可有效阻断或延缓 和，可能在保护高血压高危老年人的大脑健康和认知功能方面发挥关键作用。参考文献：，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：，：，（）：临床荟萃 年月 日 第 卷 第期 ，：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（），（）：，（）（），（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）：吴荣兴，廖仁引，