宫腔灌注治疗在辅助生殖技术治疗中的应用效果的研究进展_花艳蕉.pdf

综 述基金项目:广西壮族自治区卫生健康委员会自筹经费科研课题(Z20211565)作者简介:花艳蕉(1989 )，女，硕士，主治医师，研究方向:生殖内分泌与女性不孕症。通信作者:黄春(1979 )，女，本科，副主任医师，研究方向:生殖内分泌与女性不孕症。宫腔灌注治疗在辅助生殖技术治疗中的应用效果的研究进展花艳蕉黄春孙燕(广西壮族自治区生殖医院生殖医学科，广西南宁市530021)【提要】子宫内膜容受性是影响辅助生殖技术助孕妊娠结局的重要因素。近年来，在辅助生殖技术中应用宫腔灌注治疗改善子宫内膜容受性，已成为研究热点，但是宫腔灌注治疗药物的种类、剂量、时机及效果仍存在较大争议。本文就近年来宫腔灌注治疗在辅助生殖技术治疗中的应用效果进行综述，以期为提高辅助生殖技术治疗效果提供参考。【关键词】辅助生殖技术;宫腔灌注;子宫内膜容受性;治疗;综述【中图分类号】717【文献标识码】A【文章编号】0253-4304(2022)23-2798-04DOI:10 11675/j issn 0253-4304 2022 23 17子宫内膜容受性是影响辅助生殖技术过程中胚胎成功着床的重要因素之一，因子宫内膜容受性导致助孕失败的病例数约占辅助生殖技术助孕失败总数的 2/31。子宫内膜容受性是指子宫内膜允许胚胎定位、黏附、穿透、植入、着床及发育的能力，其与胚胎植入密切相关。子宫内膜厚度是影响子宫内膜容受性的关键因素，宫腔灌注治疗不仅可增加子宫内膜厚度，更重要的是可以改善子宫内膜容受性，促进胚胎着床及发育。2018 年，辅助生殖技术中异常子宫内膜诊疗的中国专家共识2 指出，对薄型子宫内膜患者开展辅助生殖技术治疗时，建议采用联合治疗方案，例如联合宫腔灌注富血小板血浆(platelet-richplasma，PP)、干细胞等。近年来，作为促进子宫内膜生长的新技术，宫腔灌注治疗备受关注，在辅助生殖技术治疗中的应用越来越广泛。然而目前宫腔灌注治疗药物的种类、剂量、时机及效果仍存在较大争议。因此，本文对宫腔灌注治疗在辅助生殖技术治疗中的应用效果进行综述。1粒细胞-集落刺激因子粒细胞-集落刺激因子(granulocyte colony-stimulatingfactor，G-CSF)可通过诱导干细胞的增殖和分化，起到修复损伤组织的作用，被称为干细胞的激活剂。2011年，Gleicher 等3 首次报告了接受多种内膜准备方案治疗仍不能改善的薄型子宫内膜患者，经宫腔灌注G-CSF 治疗后成功获得妊娠的案例。但也有学者发现，通过宫腔灌注 G-CSF 治疗后，薄型子宫内膜患者的子宫内膜厚度、胚胎种植率及临床妊娠率与治疗前比较差异无统计学意义(P 0 05)，因此认为宫腔灌注 G-CSF 治疗不能改善行辅助生殖技术治疗患者的子宫内膜情况及妊娠结局4 5。而一项 Meta 分析结果显示，宫腔灌注 G-CSF 治疗可改善薄型子宫内膜患者的子宫内膜状态，并可增加妊娠的可能性6。目前，关于 G-CSF 临床应用的安全性研究仍较少。有研究表明，G-CSF 不会引起胚胎染色体的结构异常7，但是可能会引起神经系统(头痛、失眠、晕厥)、消化系统(恶心、呕吐)、骨骼系统(骨痛)及其他过敏等不良反应8。虽然研究已证实宫腔灌注 G-CSF 治疗可改善患者的子宫内膜容受性，但是有关 G-CSF的使用时机、途径、剂量、疗程等并未形成共识9。总之，宫腔灌注 G-CSF 治疗在辅助生殖技术治疗中的应用效果仍存在争议，其治疗方案仍需进一步优化，有效性亦需多中心、大样本的随机对照试验等高等级证据支持。此外，虽然 G-CSF 可在短时间内迅速促进子宫内膜增长，但其作用机制及远期影响尚需进一步研究探讨。2人绒毛膜促性腺激素2010 年，Tsampalas 等10 证实了胚胎在卵裂期就已经开始分泌人绒毛膜促性腺激素(human chorionicgonadotropin，hCG)，并通过 hCG 旁分泌作用与母体子宫内膜进行信息传递，改善子宫内膜容受性。目前，有关胚胎植入前宫腔灌注 hCG 治疗的相关研究逐渐增多。Craciunas 等11 发现，在接受辅助生殖技术助孕过程中采取宫腔灌注 hCG 治疗可提高低生育力患者的临床妊娠率。一项 Meta 分析结果显示，对8972Guangxi Medical Journal，Dec 2022，Vol 44，No 23于辅助生殖中反复植入失败(repeated implantationfailure，IF)患者，采用宫腔灌注 hCG 治疗可提高其临床妊娠率12。此外，有学者发现，在胚胎移植前行宫腔灌注 hCG 有助于改善子宫内膜异位症患者的临床妊娠率，这可能与 hCG 在胚胎植入前与内膜发生相互作用有关13。hCG 在辅助生殖技术治疗中应用广泛，但是目前宫腔灌注 hCG 的治疗方案主要针对IF 患者，且多数仍处于早期研究阶段，仍需开展进一步研究深入探讨。3自体 PP有研究报告，宫腔灌注自体 PP 治疗可通过激活内分泌及旁分泌通路作用于子宫内膜，改善子宫内膜内分泌反应14;同时，宫腔灌注自体 PP 可增加宫腔局部的抗炎效果，减少子宫内膜纤维化，提高子宫内膜容受性，有利于胚胎着床15。2015 年，国内首次报告了应用自体 PP 宫腔灌注治疗薄型子宫内膜患者，结果表明该疗法可增加患者的子宫内膜厚度，有助于患者成功受孕16。随后，该团队在冻融胚胎移植(frozen-thawed embryo transfer，FET)周期患者中采用宫腔灌注自体 PP 治疗，结果亦提示该疗法可增加患者的子宫内膜厚度并改善妊娠结局17。研究表明，宫腔灌注自体 PP 治疗一方面可改善薄型子宫内膜患者的子宫内膜厚度，另一方面可改善他们的子宫内膜容受性，从而达到提高辅助生殖技术临床妊娠率的目的18 19。然而，也有学者发现，并非所有的薄型子宫内膜患者接受 1 次宫腔灌注自体 PP 治疗即有效果，必要时仍需接受重复治疗方可获得满意的子宫内膜厚度20。对于 IF 患者及慢性子宫内膜炎症患者，采用宫腔灌注自体 PP 治疗同样可以达到良好效果，提高其临床妊娠率21 22。目前，针对子宫内膜严重损伤的患者采用宫腔灌注治疗的研究相对较少。Aghajanova 等23 对严重宫腔粘连所致的薄型子宫内膜患者进行宫腔灌注自体 PP 治疗后，发现其子宫内膜厚度得到改善，并获得妊娠机会。可见，宫腔灌注自体 PP 治疗对子宫内膜具有一定的修复作用。然而，关于宫腔灌注自体 PP 治疗的安全性仍需要进一步研究。4生长激素生长激素是属于蛋白质类激素，由脑垂体前叶分泌，与体内代谢密切相关，可促进生长发育。2004年，Sbracia 等24 发现人和大鼠的子宫内膜存在生长激素受体，与生长激素结合后可促进子宫内膜生长。随后许多学者逐渐将生长激素应用于辅助生殖技术治疗。对于子宫内膜发育不良患者，应用宫腔灌注生长激素治疗可增加其子宫内膜厚度，但是子宫内膜类型并无明显变化25。研究表明，宫腔灌注生长激素治疗不仅可以增加子宫内膜厚度，还可以改善子宫内膜容受性，其机制可能是与内膜生长诱导物血管内皮生长因子与整合素 B3 有关26。目前，宫腔灌注生长激素治疗的研究对象大多为卵巢功能低下患者，尚未发现宫腔灌注生长激素治疗对辅助生殖技术治疗的负面影响，但是其远期影响有待进一步探讨。5干细胞2004 年，Chan 等 27 发现人类子宫内膜中存在干细胞。目前，用于治疗薄型子宫内膜患者的干细胞主要有骨髓间充质干细胞(bone marrow mesenchymal stem cell，BMSC)、骨髓单个核细胞(bone marrow mononuclear cell，BMMC)、外 周 血 间 充 质 干 细 胞(peripheral bloodmesenchymal stem cell，PB-MSC)、月经血/子宫内膜干细胞、脐带/胎盘血间充质干细胞、脂肪组织干细胞等。5 1BMSCBMSC 是一类具有多向分化潜能的干细胞，这些细胞可以合成并释放多种促进内皮细胞迁移分化及血管再生的因子，可用于促进血管新生、组织器官修复等。研究表明，BMSC 可以促进细胞更新，增强组织炎症反应，参与子宫内膜修复，从而达到促进子宫内膜生长的目的28。Nagori 等29 报告了 1例经过多种药物治疗无效的 Asherman 综合征患者，接受宫腔灌注自体 BMSC 治疗后，其子宫内膜厚度增加并获得妊娠。因此，对于一些对药物治疗无反应及不明原因的薄型子宫内膜患者，其内膜生长受限可能与子宫内膜干细胞的缺失或减少有关，导致其发育潜能低下。Jing 等30 研究发现，将 BMSC 灌注至薄型子宫内膜大鼠模型宫腔内，大鼠子宫内膜厚度增加，一些促炎细胞因子表达水平也明显上调。值得注意的是，自体分离的 BMSC 取材对患者造成的创伤较大，故不少学者着手探索其他来源的干细胞。5 2BMMC研究表明，Asherman 综合征患者接受宫腔灌注 BMMC 治疗后，其子宫内膜厚度显著增加，其接受辅助生殖技术治疗后的妊娠结局得到改善31。有研究结果显示，BMMC 可能通过下调 NP63的表达水平来促进子宫内膜的修复，子宫内膜损伤患者行宫腔灌注 BMMC 治疗有助于其子宫内膜的修复32。但目前有关宫腔灌注 BMMC 治疗的研究甚少，其有效性仍需大数据支持。53PB-MSC2016 年，Santamaria 等33 从外周血中分离获取 PB-MSC，并将其通过子宫动脉移植至Asherman综合征患者体内，结果发现患者月经量、子宫内膜厚度及成熟血管密度均有所增加，部分患者获得成功妊娠。一项随机对照试验研究结果表明，在9972广西医学2022 年 12 月第 44 卷第 23 期FET 周期中，采用宫腔灌注 PB-MSC 治疗的患者与未采用宫腔灌注 PB-MSC 治疗的患者的妊娠率差异无统计学意义(P 0 05)，而采用宫腔灌注 PB-MSC 治疗可以提高 IF 患者的妊娠率34。目前，宫腔灌注PB-MSC 治疗在临床上的应用较少，其原因主要为单次提取 PB-MSC 获得量少且提取相对困难。因此，该技术的广泛应用仍需要更多的研究实践支持，尤其是有关优化 PB-MSC 提取方法的研究。5 4月经血/子宫内膜干细胞2016 年，Tan 等35 采用自体月经血分离的基质细胞对宫腔粘连所致的薄型子宫内膜患者进行宫腔灌注治疗，发现患者的子宫内膜厚度有不同程度的增加，其中部分患者经治疗后可成功获得妊娠。月经血来源的基质细胞可能具有良好的促进子宫内膜再生能力，以及提取方便的优点，近年来相关研究逐渐增多，但其安全性及有效性仍需要开展更大样本的研究进行探究。5 5脐带/胎盘血间充质干细胞2018 年的一项前瞻性临床研究发现，给予宫腔灌注脐带血间充质干细胞并辅以人工周期治疗后，宫腔粘连患者的子宫内膜厚度、血流及宫腔形态等指标均得到改善;采用异体脐带血间充质干细胞移植后，在受试者再生的子宫内膜组织中未检出干细胞供者来源的 DNA，侧面证实了异体干细胞移植的安全性36。脐带/胎盘来源的间充质干细胞具有低免疫原性及高分化潜能的特点，取材相对方便，但目前相关研究较少，动物模型试验已初步建立，其有效性及可行性仍需要大量的临床试验证实，其临床应用有待进一步探讨。5 6脂肪组织干细胞Sudoma 等37 对 25 例薄型子宫内膜患者采用脂肪组织干细胞进行宫腔灌注治疗，其中 20 例患者的子宫内膜得到改善，13 例患者成功受孕。但是，目前脂肪组织干细胞的相关研究大多仍停留在初期阶段。6小结近年来，宫腔灌注治疗在辅助生殖技术中的应用越来越广泛，药物种类多，治疗方案多样化，但用药时机和剂量未形成统一规范，尚需要进一步的研究证实。宫腔灌注治疗的主要目的是改善患者子宫内膜容受性，而子宫内膜容受性的评估方法较为复杂，子宫内膜厚度在一定程度上可以反映子宫内膜容受性的功能，但是宫腔灌注治疗后，除子宫内膜厚度外，子宫内膜组织学、超微结构及转录组学等其他相关子宫内膜容受性的评价指标较难检测，而且目前相关研究仍较少。因此，宫腔灌注治疗的有效性和安全性有待