孤独症谱系障碍动物模型相关神经生物学研究进展_张雪原.pdf

2022 年 12 月第 30 卷 第 8 期中国实验动物学报ACTA LABORATORIUM ANIMALIS SCIENTIA SINICADecember 2022Vol.30 No.8张雪原,孔亚敏,马丙祥,等.孤独症谱系障碍动物模型相关神经生物学研究进展 J.中国实验动物学报,2022,30(8):1141-1149.Zhang XY,Kong YM,Ma BX,et al.Research progress in the neurobiology of animal models of autism spectrum disorder J.Acta Lab Anim Sci Sin,2022,30(8):1141-1149.Doi:10.3969/j.issn.1005-4847.2022.08.017基金项目河南省特色骨干学科项目(STG-ZYX03-202129,STG-ZYX06-202150)。Funded by Henan Province Characteristic Backbone Discipline Project(STG-ZYX03-202129,STG-ZYX06-202150).作者简介张雪原(1991),女,硕士,研究方向:儿童神经系统疾病防治研究。Email:zxy10173421 通信作者马丙祥,男,博士,主任医师,教授,博士生导师,研究方向:中医药防治小儿神经系统疾病。Email:mbx1963 孤独症谱系障碍动物模型相关神经生物学研究进展张雪原1,孔亚敏2,马丙祥1,2,党伟利2,周荣易1,2,史文丽1,2(1.河南中医药大学儿科医学院,郑州 450046;2.河南中医药大学第一附属医院儿科,郑州 450003)【摘要】孤独症谱系障碍(austim spectrum disorder,ASD)是一种以社交和沟通障碍以及重复和限制性行为为特征的神经发育障碍。ASD 的表型异质性使得确定核心症状涉及的确切病因和病理生理机制困难重重,且这些症状通常伴有注意缺陷多动障碍、癫痫发作和感觉运动异常等共患病。动物模型提供了阐明疾病的病因和发病机制的重要平台。越来越多的研究利用如环境暴露、母体免疫激活(maternal immune activation,MIA)等诱导的动物模型进行孤独症谱系障碍病因病机的探讨以及药物治疗靶点的筛选。该文综述常见动物模型的不同神经网络机制、脑组织及相关因子变化、症状表型等方面,为今后进行精准动物实验研究提供针对性的动物模型选择,也可为阐明疾病神经生物学、开发潜在的治疗药物提供参考。【关键词】孤独症谱系障碍;动物模型;环境暴露模型;母体免疫激活【中图分类号】Q95-33 【文献标识码】A 【文章编号】1005-4847(2022)08-1141-09Research progress in the neurobiology of animal models of autism spectrum disorderZHANG Xueyuan1,KONG Yamin2,MA Bingxiang1,2,DANG Weili2,ZHOU Rongyi1,2,SHI Wenli1,2(1.Medical School of Pediatrics,Henan University of Chinese Medicine,Zhengzhou 450046,China.2.Department of Pediatrics,the First Affiliated Hospital of Henan University of Traditional Chinese Medicine,Zhengzhou 450003)Corresponding author:MA Bingxiang.E-mail:mbx1963 【Abstract】Autism spectrum disorder(ASD)is a range of neurodevelopmental disorders characterized by social and communication problems and repetitive and restrictive behaviors.The phenotypic heterogeneity of ASD makes it particularly difficult to determine the exact etiology and pathophysiology behind the core symptoms,which are usually accompanied by complications such as ADHD,seizures,and sensorimotor abnormalities.Animal models provide important platforms for clarifying the etiology and pathogenesis of diseases.More and more studies are using animal models induced by environmental exposure and maternal immune activation to explore the etiology and pathogenesis of ASD and screen for drug targets.This paper reviews the different neural network mechanisms,changes to brain tissue and related factors,symptom phenotypes,and other aspects of common animal models to provide a reference for those clarifying the neurobiology of ASD and developing potential drugs or therapeutic interventions,and to help with selecting targeted animal models for future precision experimental research.【Keywords】autism spectrum disorder;animal model;environmental exposure model;maternal immune activationConflicts of Interest:The authors declare no conflict of interest.中国实验动物学报 2022 年 12 月第 30 卷第 8 期 Acta Lab Anim Sci Sin,December 2022,Vol.30,No.8孤独症谱系障碍(austim spectrum disorder,ASD)是一组神经发育障碍性疾病,其主要特征是社交互动和交流受损、重复、刻板行为和兴趣受限1。ASD 患者还常伴多种共患病,如智力障碍、言语语言障碍、注意缺陷多动障碍、抽动障碍、睡眠障碍、胃肠道功能障碍、焦虑、癫痫发作等。具有高度致残率,患病率为 1%2.5%,且呈不断上升趋势2。因本病为终身性疾病,致患儿难以融入社会,职业和其他功能方面受到影响,给患儿及家庭带来极大困难。ASD 的病因错综复杂,目前仍有争论,尚未鉴定出可用于明确临床诊断的标志物。尽管如此,过去几十年的研究已经确定了导致孤独症的各种风险因素,可分为遗传改变(罕见突变、基因变异、缺失、重复、染色体序列重组)和环境暴露(化学品暴露、产前和围产期因素、自然/社会环境)。然而在了解其确切的病理生理学机制和治疗方法方面仍存在不足,因此,有必要通过现有的 ASD 动物模型进行验证。基于已确定的风险因素和 ASD 的可能病因,创建了两种主要类型的动物模型模拟和了解这种疾病行为异常的病理机制,分别是病变模型和遗传模型。病变模型包括产前免疫激活、产前感染、产前丙戊酸、丙酸及其他药物暴露。ASD 动物模型的种类正在迅速扩大,并且在未来几年将不断增加,但仍需简明扼要地系统性评估其神经生物学意义,这篇综述汇总了 ASD 病变动物模型具备的神经生物学特性和药理学靶向治疗潜力,为今后开展病理生理学及治疗靶点等研究选取模型提供针对性选择(见表 1)。1丙戊酸(valproic acid,VPA)诱发模型 丙戊酸(VPA)是一种常用的抗惊厥药和情绪稳定剂,可缓解癫痫发作、偏头痛和躁狂发作等。女性在妊娠期使用可能会使后代出现包括脑组织异常、神经管缺陷、智力障碍和认知行为障碍等许多缺陷3,与后代患 ASD 的病因和表现出的临床症状具有强烈相关性。从机制上讲,VPA 诱导的 ASD动物模型增强了 Wnt1 信号通路的表达,GSK-3/-catein 通路被激活后并致胚胎脑神经发育增强,降低了 IKB 的表达水平并激活了 NF-信号通路,从而导致神经延迟发育4。这些揭示了 ASD 中神经前体细胞(neural precursor cells,NPC)增殖和神经元过度生产的潜在的分子途径。还有研究发现,Notch 信 号 通 路 异 常 激 活,相 关 分 子 Notch1、Jagged1、Notch 细 胞 内 结 构 域(notch intracellular domain,NICD)和 Hes1 表达增加,自噬和树突棘生长调节不良从而致 ASD 发病5。基因研究方面,VPA 大鼠大脑内存在较多表达基因及可变剪接基因,这些异常基因与神经系统疾病和神经系统发育有关,影响大鼠的社会行为6。研究结果还表明,在 ASD 模型中,大鼠大脑皮层中的几个谷氨酸能基因与-氨基丁酸(-aminobutyric acid,GABA)能基因表达的平衡变化形成对比7。此外,与对照大鼠相比,VPA 诱导的大鼠异常社会行为相关基因的mRSA 表达显著下调(编码 5-HT、脑内神经营养因子、neuriligin3 的基因)8。脑组织结构上,VPA 鼠与对照大鼠脑体积减少,小脑和脑干局灶性灰质密度降低9,小叶 V1 体积增加,、体积减小,这影响认知行为10。分子机制方面,VPA 诱导的浦肯野细胞(purkinje cell,PC)数量显著减少,在雌雄分别于正中副小叶、小脑后部显著,可能对小脑功能连接的大脑皮质区域产生发育影响9,因为血氧水平依赖(blood oxygen level dependent,BOLD)反应与 PC 数量之间正相关11,导致孤独症中观察到运动障碍和行为异常。而室旁核、脑脊液中的 AVP-ir 细胞数量减少,致使与情感和认知方面相关的脑功能减弱12。Pax6 通过丙戊酸盐暴露在胚胎皮层中短暂增加,导致谷氨酸能蛋白在后代产后脑中的表达增 加13;海 马 中 GABA 酶、谷 氨 酸 脱 氢 酶GAD67 蛋白降低,结合社会行为相关基因下调诱导了孤独症样行为8。海马组织中 Sphk2 和 S1p 上调,影响模型鼠学习及记忆障碍14。肝代谢酶下调从而减少血清多不饱和脂肪酸(polyunsaturated fatty acids,PUFAs)反应与 PC 数量之间正相关11,导致孤独症中观察到运动障碍和行为异常。而小脑胶质增生,进一步致神经系统损伤和行为改变。此外,肠道菌群影响大脑正常功能,肠道菌群失调,粪便微生物丰富度降低、组成改变,粪便微生物群落的代谢潜能改变15,与孤独症谱系障碍(ASD)患者患有胃肠道疾病的微生物改变表现一致。VPA 诱导的啮齿动物模型目前认为是最适合孤独症的动物模型,也是研究直接或间接参与途径的最有效模型。其模型特点:动物性别、鼠龄使海马兴奋性不同;产前较产后诱导新生鼠死亡率低得多,且 ASD 核心症状及组织病理学变化更显著;