构建2H-吡咯-2-酮骨架的研究进展_刘东汉.pdf

有机化学有机化学 Chinese Journal of Organic Chemistry REVIEW *Corresponding author.E-mail:, Received July 4,2022;revised August 2,2022;published online September 15,2022.Project supported by the National Natural Science Foundation of China(No.21961018),and the Yunnan Provincial Natural Science Foundation(No.201901T070302).国家自然科学基金(No.21961018)和云南省自然科学基金(No.201901T070302)资助项目.Chin.J.Org.Chem.2023,43,5773 2023 Shanghai Institute of Organic Chemistry,Chinese Academy of Sciences http:/sioc- DOI:10.6023/cjoc202207006 综述与进展综述与进展 构建 2H-吡咯-2-酮骨架的研究进展 刘东汉 鲁席杭 柴张梦洁 杨浩琦 孙瑜琳 余富朝*(昆明理工大学生命科学与技术学院 昆明 650504)摘要摘要 2H-吡咯-2-酮作为一类重要的-内酰胺类化合物,因其广泛存在于天然产物、药物和生物活性分子之中,同时也是药物研发和有机合成中的主要合成中间体,故备受有机合成工作者的关注.近年来,基于 2H-吡咯-2-酮骨架包括 1,5-二氢-2H-吡咯-2-酮的合成方法和策略取得了长足发展.通过总结不同合成方法和策略,分别对三类 2H-吡咯-2-酮骨架的合成方法学的研究进展予以综述.关键词关键词 2H-吡咯-2-酮;-内酰胺;过渡金属催化;串联环化反应 Progress in Construction of 2H-Pyrrol-2-ones Skeleton Liu,Donghan Lu,Xihang Chai,Zhangmengjie Yang,Haoqi Sun,Yulin Yu,Fuchao*(Faculty of Life Science and Technology,Kunming University of Science and Technology,Kunming 650504)Abstract 2H-Pyrrol-2-ones as an important class of-lactam compounds,widely exist in the structure of natural products,drugs and biologically active molecules,and they are also the important synthetic intermediates in drug development and or-ganic synthesis.In recent years,the synthesis methods and strategies based on 2H-pyrrol-2-ones skeleton including 1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-ones have made great progress.In this paper,the different synthetic methods and strategies for the construction of 2H-pyrrol-2-one skeletons are summarized.Keywords 2H-pyrrol-2-one;-lactam;transition metal catalysis;cascade cyclization reaction 2H-吡咯-2-酮是一类重要的-内酰胺类化合物,按环上双键位置不同可分为 1,5-二氢-2H-吡咯-2-酮(1)、1,3-二氢-2H-吡咯-2-酮(2)和 3,4-二氢-2H-吡咯-2-酮(3)(图 1),在特定条件下三者之间亦可相互转化.1,5-二氢-2H-吡咯-2-酮和 1,3-二氢-2H-吡咯-2-酮的结构片段广泛存在于天然产物结构中,也常作为药物合成的中间体.3,4-二氢-2H-吡咯-2-酮与 1,3-二氢-2H-吡咯-2-酮互为亚胺-烯胺异构体,结构不稳定难以分离纯化,在1974 年 Arikado 等1报道其可能作为中间体存在,而1984 年 Gluzinski 等2则通过 X 射线单晶衍射进行证实.-内酰胺广泛存在于天然产物结构中,表现出良好的生物活性3,在药物研发中也具有较好的应用潜力4.2H-吡咯-2-酮作为-内酰胺的一个重要分支,广泛存在天然产物结构中,如麻风树中具有抗肿瘤活性的提取物麻风碱5、胆汁中主要成分胆红素、内皮素拮抗剂亮白 图图 1 2H-吡咯-2-酮的分类 Figures 1 Classification of 2H-pyrrol-2-ones 菌素和奥特霉素6、海洋放线菌代谢物氰草酰胺7等都含有该结构单元.同时,2H-吡咯-2-酮也是药物的常见结构单元,如抗炎药伊瑞昔布8、治疗尼曼匹克病药物紫罗兰素9、降血糖药格列美脲10等,以及用于光动力治疗肿瘤的光敏剂(DPP)11.此外,2H-吡咯-2-酮类化合物也表现出丰富的生物活性,是多种酶或受体的抑制剂,如人类有丝分裂驱动蛋白12、心脏 cAMP 磷酸二酯酶13、人类免疫缺陷病毒(HIV)整合酶14、血管内皮生 有机化学 综述与进展 58 http:/sioc- Shanghai Institute of Organic Chemistry,Chinese Academy of Sciences Chin.J.Org.Chem.2023,43,5773 长因子受体(VEGFR)15、纤溶酶原激活物(PAI-1)16、脱甲酰基肽酶17、蛋白酪氨酸磷酸酯酶和普切拉内酰胺 酶18等(图 2).如上所述,2H-吡咯-2-酮结构是许多天然产物和药物分子的核心骨架,因此受到有机合成化学工作者广泛关注.近些年,一些高效、简单和绿色的合成方法已经得到长足发展,但关于其合成方法研究的综述尚未报道.本综述基于我们前期的相关研究基础,对 2H-吡咯-2-酮的构建进行系统总结和阐述.三类结构中研究最为成熟的是 1,5-二氢-2H-吡咯-2-酮,将从过渡金属催化、酸催化、碱催化、卤素离子催化、光催化、电催化构建1,5-二氢-2H-吡咯-2-酮骨架等方面进行详细和系统的综述.此外,本文也对 1,3-二氢-2H-吡咯-2-酮和 3,4-二氢-2H-吡咯-2-酮的合成研究进行了详细综述.1 1,5-二氢二氢-2H-吡咯吡咯-2-酮骨架的构建酮骨架的构建 1.1 过渡金属催化的串联环化反应 过渡金属催化剂在有机合成中具有高选择性、高合成效率等优势,备受有机合成工作者的关注.近些年,过渡金属催化构建1,5-二氢-2H-吡咯-2-酮骨架的研究得到了迅速发展,以下总结了通过铜、钯、铑、镍、钴和铁等过渡金属的催化途径,合成了结构多样的1,5-二氢-2H-吡咯-2-酮类化合物.1.1.1 利用铜催化体系构建1,5-二氢-2H-吡咯-2-酮骨架 2012 年,朱清华团队19报道了伯胺 4、醛 5 和丁-2-炔二酸酯 6,利用 Cu(OAc)2H2O 催化合成了多取代的1,5-二氢-2H-吡咯-2-酮 7(Eq.1).溶剂是影响收率的重要因素,如二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和二氯甲烷(DCM)作溶剂没有检测到目标产物,而在乙醇中则以高产率得到目标产物.该合成方法原料简单易得、反应时间短、收率较高,具有很好的应用前景.螺-1,5-二氢-2H-吡咯-2-酮类化合物广泛存在于生物活性分子和天然产物分子中,是药物合成和有机合成中的研究热点20.N-芳基丙炔酰胺 8 为底物在一定的催化体系下能产生稳定的自由基,再与不同自由基供体R(包括磺酸、亚磺酸钠、烷烃、醚、亚硝酸叔丁酯、硫酚、二硒醚、CF3SO2Na、亚磷酸酯和硅烷等)21发生自由基串联环化反应,构建多取代的螺-1,5-二氢-2H-吡 NMeHHHOMeOMeMeMeONHOOHPhMeMeMeMeOteromycinNHNOOHMeOLeuconolamJatrophamNOPhHNCOOMePhNHHNMeMeMeMeOXanthobilirubic acidNOMeO2SMePrImrecoxibPeptide deformylaseNHOMeMeMeNHOMeNHNOMePulchellalactamPandamarineONOOOHR2R1ClClCH3Armeniaspirol A:R1=H,R2=MeArmeniaspirol B:R1=Me,R2=HArmeniaspirol A:R1,R2=MeNHONHOOViolaceinNONOOPhMeOMeMeCyangramideHNNHOODiketopyrrolopyrrole(DPP)pigmentCOOHnn=2 图图 2 一些重要的 2H-吡咯-2-酮结构 Figures 2 Some important 2H-pyrrol-2-ones structures Chinese Journal of Organic Chemistry REVIEW Chin.J.Org.Chem.2023,43,5773 2023 Shanghai Institute of Organic Chemistry,Chinese Academy of Sciences http:/sioc- 咯-2-酮类化合物 9.铜催化 N-芳基丙炔酰胺构建螺-1,5-二氢-2H-吡咯-2-酮类化合物取得了重要的进展(Eq.2).2014 年,李金恒课题组22利用 CuCl 和过氧化叔丁醇(TBHP)的催化体系,促使环状或直链醚类化合物的位C(sp3)H 键形成碳自由基,再与 N-芳基丙炔酰胺发生自由基串联环化反应,在 2H-吡咯-2-酮的 C(3)位引入-醚取代基.2015 年,他们发展了 CuCl2催化二硫化物或二硒化物生成的硫或硒自由基,在 2H-吡咯-2-酮的 C(3)位实现了硫醇化或者硒醇化23.2016 年,他们又利用Cu(OAc)2和TBHP催化烷烃的C(sp3)H 键形成烷基自由基,合成了 3-烷基螺-4,5-1,5-二氢-2H-吡咯-2-酮衍生物24.同年,高品课题组25则在 CuI 和 TBHP 的催化体系下使得硅烷产生硅烷自由基,对 2H-吡咯-2-酮的C(3)位实现 CSi 键构建.2015 年,Parrain 课题组26通过碘化亚铜(CuI)催化(Z)-3-碘丁烯酸 10、末端炔 11 和胺类化合物 4 的三组分偶联反应,使用 i-PrOH 作溶剂,50 反应 12 h,以25%93%的产率合成了 5-羟基-1,5-二氢-2H-吡咯-2-酮类化合物 12(Eq.3).该方案具有较好的实际应用潜力,实现了对CD45蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂(Z)-普切拉内酰胺14的全合成研究(Eq.4),通过该策略以41%的收率合成了 13,再通过三氟乙酸脱水,以 77%的总收率得到(Z)-普切拉内酰胺 14.ICOOHR1R2R3NH2CuI(20 mol%)i-PrOH,50 C,12 hNOR1HOR3R21011412(3)R1=aryl;R2,R3=aryl,alkyl27 examplesup to 93%yield+可能的反应机制如 Scheme 3 所示.首先将 Cu(I)氧化加成到15 的 CI 键中得到 Cu(III)中间体 16,接着与11 形成络合物 17,再氧化加成得到中间体 18,继续通过还原消除得到中间体 19.19 在 Cu(I)的辅助下生 图式图式 3 铜催化