古龙酸酯转工艺优化设计_王菊甜.pdf

工 程 技 术INDUSTRIAL INNOVATION 产业创新研究151基金项目：宁夏农业学校科研基金资助项目“古龙酸酯化转化反应研究”（项目编号：NX20005）。作者简介：王菊甜，女，宁夏石嘴山人，硕士研究生，讲师，研究方向：生物制药。古龙酸酯转工艺优化设计王菊甜 刘晓蕾 谭珍珍（宁夏农业学校，宁夏 银川 750021）摘要：2-酮基-L-古龙酸经酯化转化合成维生素 C 是生产维生素 C 过程中的关键步骤，目前发酵制药时古龙酸酯化转化反应耗时较长，能耗较大，致使维生素 C 生产工艺成本较高。本文就古龙酸酯转工艺进行研究，通过筛选最佳酯化转化反应时间、优化转化反应操作方式进而优化酯转工艺过程。关键词：2-酮基-L-古龙酸；酯转工艺；优化设计维生素 C 又称 L-抗坏血酸，是一种白色结晶或者结晶性粉末，无臭，味酸，久置色渐变微黄，水溶液显酸性反应。在水中易溶，在乙醇中略溶，在三氯甲烷或乙醚中不溶。维生素 C 具有较强的还原性，对氧化剂不稳定，其结构中的烯二醇基易氧化为二酮基。维生素 C 参与人体多种代谢过程，降低毛细血管的脆性，增加机体的抵抗力，用于治疗和防止维生素 C 缺乏症，也用于多种急慢性传染病及紫癜等的辅助治疗，此外对有些药品及化学物质中毒有解毒作用。亦可作食品添加剂等。2-酮基-L-古龙酸是生产维生素 C 的重要前体，因此2-酮基-L-古龙酸经酯化转化合成维生素 C 是生产维生素C 过程中的关键步骤。酯化转化基本工艺过程为 2-酮基-L-古龙酸在硫酸的催化作用下，可与甲醇发生酯化反应，生成古龙酸甲酯；再经内酯化，即碱或酸转化可进一步合成维生素 C，该工艺已经大规模应用于工业生产。但发酵制药时，古龙酸酯化反应时间、转化（内酯化）反应时间，加和酯转反应前后升降温及反应进程中升降温时间，总反应耗时较长，生产效率较低，致使维生素 C 生产工艺成本较高，该工艺生产过程可进行优化改进。古龙酸酯化转化反应过程可缩短生产反应时间，优化转化反应操作方式，可提高古龙酸酯化转化反应的效率，从而提高维生素 C 的产能，降低生产成本。一、实验部分（一）实验原理古龙酸甲酯转化为维生素 C 钠盐生产工艺中，酸转化法虽然工艺简单，操作步骤较少，但是在反应过程中选用浓盐酸对设备有严重的腐蚀性，另外，由于在反应体系中引入了惰性溶剂或表面活性剂，致使后期的分离纯化难度增大。而碱转化法避免了酸催化的上述缺点，且操作工艺简单，反应条件较为温和，适合于规模化生产。本次实验中古龙酸甲酯转化为维生素 C 钠盐采用碱转化法，其原理为 2-酮基-L-古龙酸与甲醇在浓硫酸催化作用下生成 2-酮基-L-古龙酸甲酯，2-酮基-L-古龙酸甲酯在碳酸氢钠作用下经内酯化（碱转化）生成维生素 C 钠盐。经查阅文献可知，理论上古龙酸酯化、转化反应在 2h 以上可以完成。（二）实验材料1.实验试剂：古龙酸、甲醇、浓硫酸、碳酸氢钠。2.实验设备：三口烧瓶、电动搅拌器、聚四氟搅拌桨、温度计、冷凝管、循环水泵、电子秤、抽滤瓶、布氏漏斗，滤布、移液管、水浴锅、干燥箱、量筒、试管等。（三）实验方法1.筛选古龙酸甲酯化最佳反应时间。取古龙酸、甲醇、浓硫酸，按古龙酸：甲醇：浓硫酸为 1:4.55.5:0.0350.045 的比例称量原料，于三口烧瓶中加入甲醇，开启搅拌，匀速加入古龙酸，搅拌均匀后，缓慢加入浓硫酸，加热升温至 6064。在甲酯化反应时间 2h、2.5h、3h、3.5h 分别取样，利用高效液相色谱（HPLC）检测其中古龙酸甲酯、古龙酸及维生素 C 的含量。通过实验结果的统计分析，找出每种物质含量的变化趋势，最终筛选出最佳的古龙酸甲酯化反应时间。2.筛选古龙酸酯转化最佳反应总时间。取碳酸氢钠，按古龙酸甲酯：碳酸氢钠为 1:0.50.6 的比例称量原料，在上述实验体系酯化反应结束后，降温至 5055，匀速加入碳酸氢钠，逐渐升温至 6570，回流反应，保持温度控制至反应结束。在古龙酸甲酯化反应筛选的最佳反应时间工 程 技 术产业创新研究 2023.1 第2 期152下，内酯化反应时间经 3.5h、4h、4.5h、5h 结束，反应结束后降温结晶，抽滤称重，取 10g 维生素 C 钠湿品用水溶解，测溶液中维生素 C 钠含量，计算不同反应时间所对应的转化率，筛选古龙酸酯转化最佳反应总时间。3.优化古龙酸转化反应操作方式。古龙酸甲酯化反应结束后，实验体系为酸性且温度偏高，添加 NaHCO3的反应过程中，会释放大量的二氧化碳气体，快速释放的二氧化碳气体容易造成体系溶液膨出，影响转化反应的正常进行。古龙酸甲酯化反应结束后，实验体系温度降至 5055时，缓慢加入 NaHCO3，观察实验体系泡沸状态，防止泡沸剧烈导致膨出，直至添加 NaHCO3不产生泡沫时，开始一边添加试剂一边升温至内酯化反应适宜温度，缩短古龙酸酯化、转化反应过程中的降温、升温时间。二、结果与讨论（一）古龙酸甲酯化反应时间结果与讨论古龙酸甲酯化反应 2h、2.5h、3h、3.5h，实验 6 次，酯化结束后分别取样，HPLC 检测古龙酸甲酯、古龙酸、维生素 C 峰面积结果如图 1 所示。由图 1 检测结果可见，不同甲酯化反应时间下，HPLC检测古龙酸甲酯峰面积在古龙酸甲酯化反应 2h 后逐渐下降。由图 2 检测结果可见，不同甲酯化反应时间下，HPLC检测古龙酸峰面积在古龙酸甲酯化反应 2h 后基本保持稳定。由图 3 检测结果可见，不同甲酯化反应时间下，HPLC检测维生素 C 峰面积在古龙酸甲酯化反应 2h 后逐渐增大。综上，古龙酸甲酯化反应时间 2h 后，实验体系中反应物古龙酸的峰面积趋于稳定，产物古龙酸甲酯峰面积趋于下降，产物维生素 C 峰面积趋于上升。说明古龙酸甲酯化反应图 1 不同甲酯化反应时间古龙酸甲酯峰面积百分比图 2 不同甲酯化反应时间古龙酸峰面积百分比图 3 不同甲酯化反应时间 Vc 峰面积百分比工 程 技 术INDUSTRIAL INNOVATION 产业创新研究153在 2h 后趋于平衡，部分古龙酸反应生成了维生素 C。由此可见，古龙酸甲酯化反应最佳反应时间为 2h。（二）古龙酸酯转化反应总时间结果与讨论古龙酸甲酯化反应 2h 时间与不同的内酯化反应时间（3.5h、4h、4.5h、5h）进行组合反应，检测古龙酸、Vc-Na溶液含量，计算古龙酸转化率，结果如表 1 所示。由表 1 可见，古龙酸甲酯化反应 2h，内酯化反应 3.5h，古龙酸的转化率较为稳定，转化率相对较高。以古龙酸甲酯化反应 2h，内酯化反应 3.5h 组合，进行古龙酸酯转化反应 6次，检测古龙酸、Vc-Na 溶液含量，计算古龙酸转化率，结果如表 2 所示。由表 2 可知，6 次实验平均转化率为 96.5%，与发酵制药实际生产相比较，在不影响 Vc-Na 转化率的情况下，有效缩短了反应时长，此工艺可行。（三）优化操作方式结果与讨论将古龙酸甲酯化结束后的实验体系温度降至 55时，缓慢加入 NaHCO3，观察体系泡沸状态，防止剧烈泡沸导致膨出，直至添加 NaHCO3不产生泡沫时，开始一边添加试剂一边升温至内酯化反应适宜温度，即 65。降温和升温时间比常规操作方法的升降温时间至少减少了 1h。三、结语通过筛选古龙酸酯转化反应时间，选择古龙酸甲酯化反应时间 2h，内酯化反应时间 3.5h 为最佳酯转化反应时间，在不影响维生素 C-Na 转化率的情况下，有效缩短了反应时长；优化了内酯化（转化）反应中碳酸氢钠的添加方式，升降温时间缩短了 1h。古龙酸酯转化反应总时间缩短后，可缩短维生素 C 生产周期，从而提高生产维生素 C 的产能，降低生产成本。此优化设计对发酵制药酯转化生产具有一定的指导意义。参考文献：1 谢占武，周海霞，曹爱国.维生素 C 的生产工艺发展 J.实用药物与临床，2005（S1）：1-2.2 张友禄.维生素 C 钠转化工艺研究 D.大连：大连工业大学，2017.3 户延峰，勾丽莉，闫世良.维生素 C 的生产工艺发展 J.低碳世界，2018（05）：369-370.4 张成果，王辉，高章.维生素 C 转化工艺研究进展 J.河北化工，2011，34（03）：22-23+60.5 唐清海.古龙酸酯转工艺研究D.天津：天津大学，2003.6 陈松明，张现华，吕宏，刘长明.维生素 C 转化母液中古龙酸的含量测定 J.河北化工，2004（03）：59-60.7 乔春红，尹光琳.2-酮基-L-古龙酸的高效液相色谱分析 J.现代科学仪器，2000（04）：18-19.8 肖入峰，刘景洋，张建强.2-酮基-L-古龙酸的高效液相色谱测定方法和条件 J.环境科学与技术，2012，35（05）：47-51.表 1 甲酯化 2h、不同内酯化反应时间对应的古龙酸转化率内酯化时间甲酯化时间3.5h4h4.5h5h2h97.78%98.19%96.90%97.34%2h98.09%96.86%95.90%96.54%2h97.83%96.55%95.96%96.58%2h97.97%98.02%96.81%97.28%表 2 古龙酸酯转化反应 5.5h（甲酯化 2h、内酯化 3.5h）得到的 Vc-Na 转化率试剂编号010203040506平均转化率95.799.697.594.696.295.596.5