中药化学在中药药物创新中的应用_吴丽红.pdf

技术与信息88|2023年02月习近平总书记强调：“我们要发展中医药，注重用现代科学解读中医药学原理，走中西医结合的道路”。如何将中医药传承精华和守正创新，如何在中医药理论指导下，以临床价值为导向，开发和研究“安全、有效、稳定、可控”的中药创新药物，依然是我们探索的方向和前进的动力。中药创新药是指处方未在国家药品标准、药品注册标准及国家中医药主管部门发布的 古代经典名方目录 中收载，具有临床价值，且未在境外上市的中药处方制剂2。中药创新药的发现和研究，目前主要还是从以下两方面进行开展，一方面是在中药材中提取得到新的有效单体成分开发研究成新药，或者将中药材中有效单体成分作为先导化合物，依据其理化性质或者构效关系，开发成具有潜在中药活性成分的新药。0 引言中药化学是在中医药理论指导下，充分利用化学、物理、色谱、光谱等现代科学技术，寻找中药中化学成分，研究其化学结构、理化性质、提取分离方法、结构鉴定技术、生物合成途径、必要的化学结构修饰或改造，以及有效成分的化学结构与中药药效之间的关系，揭示中药作用物质基础的重要学科1。中药化学是中药学学科的基础课，同时也是中药学专业学生的专业课，中药化学在中药创新型人才培养模式中具有举足轻重的地位。随着 2019 年 12 月 1 日起 药品管理法 的正式颁布，2020 年 7 月 1 日起 药品注册管理办法 的最新修订，中医药事业逐渐受到了重视，尤其是在抗击新冠肺炎疫情中，“三药三方”发挥了重要作用，中药创新药物的发展迎来了新的挑战和机遇。中药化学在中药药物创新中的应用吴丽红1，孟凡佳1，田园1，付蕾2，黄楠楠2，贾力维2，王知斌2*(1.黑龙江中医药大学实验实训中心，黑龙江 哈尔滨 150040；2.黑龙江中医药大学药学院，黑龙江 哈尔滨 150040)摘要：中药化学是运用现代科学技术手段研究中药化学成分的学科，是中药学专业学生的专业基础课，在中药创新型人才培养模式中具有举足轻重的地位。文章在中医药理论指导下，以临床价值为导向，依据中药新药的药学研究内容为指导原则，将中药化学成分及研究方法与中药新药的研发相结合，从中药化学成分在中药资源的应用、复方制剂配伍的应用，中药化学成分的理化性质在剂型选择的应用、提取分离方法在制备工艺的应用、鉴定测定技术在质量控制的应用等5 个角度出发，为中药学专业人才药物创新能力的培养探索思路和方向。关键词：中药化学；中药学专业；中药新药；创新能力中图分类号：R9 文献标志码：A 文章编号：1008-4800(2023)05-0088-04DOI:10.19900/ki.ISSN1008-4800.2023.05.026Application of TCM Chemistry in TCM Medicine Innovation under New SituationWU Li-hong1,MENG Fan-jia1,TIAN Yuan1,FU Lei2,HUANG Nan-nan2,JIA Li-wei2,WANG Zhi-bin2*(1.Experimental Teaching&Pratical Training Center,Heilongjiang University of Chinese Medicine,Harbin 150040,China;2.School of Pharmacy,Heilongjiang University of Chinese Medicine,Harbin 150040,China)Abstract:Chemistry for Chinese materia medica is a subject to study the chemical constituents of traditional Chinese medicine(TCM)by modern scientif ic methods.It is a specialized basic course for students majoring in TCM and plays an important role in TCMs innovative talent training model.Under the guidance of TCM theory,clinical value and the guiding principle of pharmaceutical research contents of new Chinese herbal drugs,this paper combined the chemical constituents and research methods of TCM with the discovery of newly-developed drugs of Chinese materia medica.In this paper,we discussed this problem from 5 perspectives,the application of TCM resources and the compatibility of compound preparation of the chemical constituents of TCM,the application of the physical and chemical properties of chemical constituents of TCM in the selection of dosage forms,and the application of identif ication and determination technologies in quality control.The f indings of this study are expected to provide ideas and directions for Chinese pharmacy talents to cultivate new drug innovation ability.Keywords:chinese medicine chemistry;chinese pharmacy major;new chinese medicine;ability to innovate2023年02月|89友好原则、基于化害为利的资源化策略和基于化学成分结构修饰策略，为实现中药资源的高效循环利用和可持续发展提供方向。河南中医药大学中药化学学科立足于河南省的中药资源优势，从化学角度探讨中药有效成分结构、性质、分布、生物合成和利用途径等，为中药资源合理利用，中药创新药物开发提供参考价值8。2 中药化学成分在复方制剂配伍研究的应用中药复方制剂是中药传统的用药形式，中药复方制剂配伍是中医药理论的精华，中药化学成分的研究为复方制剂配伍提供了理论基础和科学依据。由于中药具有复杂性和特殊性，中药复方制剂配伍可能存在于中药之间有效部位、有效组分、有效单体之间的配伍，也可能在复方制剂制备工艺、质量控制中化学成分转化之间的配伍，也可能在复方制剂给药过程、体内生物转化产生的化学成分之间的配伍等。如何在借助现代科学技术手段基础上，对中药复方制剂的配伍机理进行化学成分的研究，不仅能够为中医药配伍理论提供科学依据，同时也能够在中药复方配伍理论的指导下，寻找和发现新的化合物或具有潜力的先导化合物，为中药创新单体药物、中药复方制剂开发、经典名方创新制剂等研究带来新的机遇。张伯礼9提出了组分配伍研制现代中药的新模式，以部位(组分)配伍为依据组成的新复方，为研制安全有效、质量可控的创新中药提供理论基础，为中药创新药物走向国际化、产业化奠定了基础。雷海民将中药复方配伍理论和现代药物设计拼合原理相结合，从经典药对中选择有效成分进行拼合，寻找和发现可开发为临床用药的先导化合物，原创性的提出了基于“配伍-拼合”理论的中医新药发展模式，在以中医药理论为指导，以临床价值为导向，将经典药对和经典名方中的有效成分作为前体，在具有药理活性的基础上，进行化合物结构修饰或改造，以期获得全新的化学实体，运用现代中药研究和评价的技术手段，筛选具有高效、低毒、靶向中药先导化合物，为中药创新药物的研发开拓了思路，带来了广阔的应用前景10-11。在 2019 年底，新型冠状病毒肺炎迅速爆发并快速蔓延，目前已成为影响全世界人类的重大突然公共卫生事件。在抗击新冠肺炎的疫情中，中医药发挥了力挽狂澜的作用，尤其是“三药三方”的确立，更是为另一方面是基于中药资源活性成分、中药有效部位或者有效组分、中药复方制剂配伍组分、以及基于经典名方等中药新药的发现。在 中药新药研究各阶段药学研究技术指导原则(试行)中指出，药学研究主要包括处方药味及其质量、剂型、生产工艺、质量研究及其质量标准、稳定性研究等内容3。本文将中药化学成分和研究方法与中药新药的创新开发相结合，为培养中药学专业人才药物创新能力开拓思路。1 中药化学成分在中药资源研究的应用中药资源评估技术指导原则 所述中药资源是指：专用于中成药、中药饮片等生产的植物、动物及矿物资源4。为了实现中药资源的可持续利用和发展，中药材的基原、产地、种植、采收、贮藏等都是影响中药材作为新药“原料”的因素，中药材科属的划分、道地药材的选择、有效部位的作用、有效成分的含量等都是保证中药材质量均一稳定的要素。不同科属的中药材，其有效成分的含量不同，进而发挥药效作用的效果不同，药理作用和毒理作用也存在一定的差异性和特殊性；同一基原的中药材，不同的有效部位含有相同有效成分的含量不同，其发挥作用效果和药理毒理机制也具有一定的侧重性和针对性。中药有效成分的类型、结构、分子量、合成途径和性质等都可能影响中药有效部位或者有效成分的含量，进而影响发挥药效作用、药理毒理性质和临床用药疗效。因此，从化学的角度，去探索中药资源和天然药物资源的持续利用以及中药新药的合理开发是非常必要和重要的。有文献报道以金银花和山银花中的主要化学成分为指标，系统评价其种质资源品质，研究发现金银花和山银花在主要成分含量上存在明显差异，且来源于不同种质的山银花有效成分类型和含量也均不相同，2005 版及以后的 中国药典 将忍冬科植物忍冬作为金银花药材的唯一来源5。大宗中药材之一的黄连，主要药效成分生物碱类化合物一直是中医药学者关注的热点，是创新药物研究的主要前体化合物，从品质评价、结构修饰和产业化应用等方面入手，分析黄连生物碱类资源性化学成分的研究进展，提出黄连资源化再利用策略，能够使黄连药材中活性成分的开发具有一定的应用价值6。段金廒7基于中药资源化学的研究思路，立足于资源稀缺性原则、资源多宜性原则、资源节约和环境技术与信息90|2023年02月子技术手段的日新月异，生命科学研究领域的引领创新，新剂型和新材料的引入拓展了中药新药的开发，在充分理解和掌握中药化学成分理化性质的基础上，系统全面的选择中药制剂的合适剂型，保证中药制剂质量的均一稳定，为中药制剂现代化、产业化开辟了更多路径。4 中药化学成分提取分离方法在药物制备工艺的应用中药提取方法主要包括煎煮法、浸渍法、渗漉法、超声提取法、CO2超临界流体萃取法等。常用的分离纯化方法有醇沉法、超滤法、溶剂萃取法等。中药化学有效成分的含量、杂质成分的溶出、毒性成分的影响是药物制备工艺评价的重要标记。中药化学成分的提取分离纯化方法对制备工艺条件的合理化具有决定性的作用，直接影响着中药制剂的药效效果，因此，中药化学提取分离的研究方法是保证中药制剂质量稳定、安全可控的重要研究内容。在中药煮散制备工艺的研究中，多以有效成分含量为指标，影响因素多为粒、时间和温度，与传统制剂比较，煮散的有效成分含量和干膏率高于饮片，在药材资源、煎煮时间和煎煮率方面具有一定的优势。根据延胡索中两类生物碱成分在不同 pH 值条件下自身电荷不同的性质，建立了延胡索不同生物碱组组分分离方法；根据荷叶中生物碱和黄酮类组分所带集团和电荷性质的不