中西并重治疗多线化疗后无效...)突变晚期直肠癌长生存一例_翟嘉威.pdf

Modernization of Traditional Chinese Medicine and Materia Medica-World Science and Technology 世界科学技术-中医药现代化专题讨论一：基于数据分析的结直肠癌“防治保康”模式探索中西并重治疗多线化疗后无效BRAFV600E突变晚期直肠癌长生存一例翟嘉威1，张彤2，项春雁2，杨宇飞2（1.北京中医药大学研究生院 北京 100029；2.中国中医科学院西苑医院 北京 100091）摘要：BRAF基因突变是转移性结直肠癌独立的预后不良因素，其中BRAFV600E突变型预后相对更差，在临床治疗上更为难治，相对生存期约1年半。本文分析门诊治疗的一例BRAFV600E突变型五线化疗21个月后进展，因生活质量下降明显，不愿继续标准化疗，中医治疗意愿强烈，改用健脾补肾解毒法联合阿帕替尼及小剂量替吉奥（S-1）使病情快速进展转为稳定，继而长生存。累计总生存期54个月。该治疗方案46例单臂临床研究报道已发表，具有安全性及可靠性，值得推广。关键词：晚期直肠癌 BRAFV600E突变 多线程化疗后 健脾补肾解毒doi:10.11842/wst.20221018012 中图分类号:R657.1 文献标识码:A本个案报道的是一个 BRAFV600E突变型多线程化疗的mCRC患者，其因强烈个人意愿及生活质量等原因 寻 求 传 统 中 医 药（Traditional Chinese medicine，TCM）治疗。2020 年全球癌症数据显示结直肠癌（Colorectal cancer，CRC）当年新增病例为1148515人，新增死亡人数达 576858 人，且癌症中其发病率位居世界第三，死亡率位居世界第二1。同时有研究显示，患者确诊CRC时约20%已伴有转移灶，约25%后续会出现转移灶2。对于已有转移灶的 CRC（Metastatic CRC，mCRC）患者治疗主要以全身化疗为主，但常因不同的基因包括KRAS、BRAF、NRAS和PIK3CA的突变而对化疗药物反应存在不同程度的差异3-4。其中BRAF 基因突变是 mCRC 独立的预后不良因素约占8.5%5-6，依据第600密码子是否突变可分为BRAFV600E突变型和非 BRAFV600E突变型。BRAFV600E突变约占所有 BRAF 突变的 80%，且预后相对更差，中位生存期（Overall survival，OS）约为 11 个月7-8。mCRC 在一线到三线化疗中都有明确的指导方案，但三线及以上化疗的生存获益并不显著，因此治疗上更注重提高生活质量9-10。TCM在改善临床症状，提高生活质量等方面发挥了良好作用11-12。但是TCM重在调节机体整体状态，而对抑制肿瘤快速生长效果较局限。杨宇飞教授经过长期的临床观察，提出中药健脾补肾解毒法联合阿帕替尼及小剂量替吉奥（S-1）治疗mCRC的治疗方案，作为补充以应对部分因年龄、体质、经济及生活质量等各种原因拒绝标准西医化疗的人群。低剂量的阿帕替尼为小分子酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗三线及以上mCRC并不罕见13，同时也有非劣效性研究表明14替吉奥用于治疗转移性结直肠癌同样有效。杨宇飞教授在此基础上创新性地将替吉奥用量缩减至治疗剂量以下，并运用中药健脾补肾解毒作为治疗肿瘤的另一部分力量，突出展现中药在治疗mCRC中的作用。于2019年4月-2021年2月进行了相关的46例单臂临床研究并已发表15。该研究结果显示三线以上化疗中位OS 4.8月，中位无进展生存期（Progression free survival，PFS）8.3 月与瑞戈非尼、TAS102 及呋喹替尼 收稿日期：2022-10-18 修回日期：2022-10-28 北京市卫生健康委员会首都卫生发展科研专项项目（首发2022-1-4171）：结直肠癌中西医并重方案受益人群特征及诊疗路径研究，负责人：杨宇飞。通讯作者：项春雁，副主任护师，主要研究方向：临床护理及管理；杨宇飞，本刊编委，博士，主任医师，教授，博士研究生导师，岐黄学者，首都名中医，主要研究方向：中西医结合防治肿瘤。4543 Modernization of Traditional Chinese Medicine and Materia Medica-World Science and Technology 2022 第二十四卷 第十一期 Vol.24 No.11 等上市研究数据近似，不良反应事件发生率相对其他研究下降。现仅取其中疗效突出的典型病例一例进行分享。1 患者信息 门诊病历号为：11435，患者男性 51岁于 2017年11月28日接受腹腔镜下直肠癌根治术（Dixon术），术后病理显示直肠绒毛状-管状腺瘤癌变-中分化腺癌并粘液腺癌，体积3.5 cm3 cm2 cm，侵达深肌层，未见脉管及神经浸润，两端切缘均未查见癌；检出肠周淋巴结（6/25）查见转移癌。免疫组化：MLH1(+)、MSH2(+)、MSH6(+)、PMS2(+)。2017年12月7日进行基因检测：KRAS、NRAS、PIK3CA未见突变，BRAF基因发生V600E突变，MSS。术后复查胸部CT：左肺底，左侧膈肌面及左肺下叶胸膜下多发结节状突起。2018年1月开始行XELOX方案辅助化疗2周期后进展，加入贝伐珠单抗，行一线化疗 2 周期后继续进展。二线FOLFOXIRI+BEV方案化疗3周期后仍未能控制病情，随后改三线化疗VIC方案12周期后进展。更换呋喹替尼等靶向药物治疗后仍进展（具体化疗情况见图1）。患者否认家族有肿瘤相关病史。2019年8月1日前来门诊就诊，患者诉既往化疗药物长期使用经济负担较重且治疗效果欠佳而产生部分抵触心理，同时化疗期间骨髓抑制症状给生活带来较大困扰，故寻求中医治疗。2 诊断评估 治疗过程中采用实体瘤缓解评估标准（Recist 1.1标准）来评定肿瘤客观缓解。不良事件按NCI 常见急性及亚急性毒性分级标准 进行记录。此外，每次复诊时让患者填写生活质量评分（MDASI-TCM量表）进行评分。尽管治疗期间建议患者每月复诊以便收集检查信息，但依然收集困难，例如：患者不能按时复诊、检查资料未及时携带、新冠疫情期间社区隔离等。同时检查未能固定在同一所医院进行，使得数据有少许差异。3 治疗性干预 使用健脾补肾解毒方联合阿帕替尼及替吉奥治疗后，患者口服甲磺酸阿帕替尼片250 mg，每日1次，餐后约30 min温水送服。吉奥胶囊20 mg，每日2次，早晚餐后约1 h温水送服。健脾补肾解毒方：太子参、炒白术、茯苓、炙甘草、女贞子、旱莲草、补骨脂、菟丝子、天麻、钩藤、蛇六谷、蛇莓、白花蛇舌草、土茯苓，水2018/1/32018/2/20XELOX 2017/11/28Dixon术2018/4/17-2018/6/11FOLFOXIRI+BEV2018/2/24-2018/4/9XELOX+BEV2018/6/13-2019/1/17VIC2019/4/16-2019/5/16瑞戈非尼2019/1/30-2019/4/16呋喹替尼2018/1/3胸部CT：左肺底-左侧膈肌面及左肺下叶胸膜下多发结节状突起2018/2/20胸部CT：左侧胸膜多发结节病灶较前略明显2018/6/8肺病灶进展2018/4/9胸部CT示评价进展2019/1/30肺病灶进展2018年10月2019/6/2-2019/8/2他处服中药治疗2019/8/1-2020/12/3健脾益肾解毒方+阿帕替尼+S12020/12/17-2021/1/12卡瑞利珠单抗+阿帕替尼+S1+中药干预2021/1/12-截止2021/11/25卡瑞利珠单抗+呋喹替尼+中药干预2020/3/30胸部CT：双肺见多发大小不等结节灶较大者位于左肺上叶，直径约1.5 cm；左侧胸膜呈不规则结节样增厚；纵隔内未见明显增大淋巴结；左侧胸膜腔内可见少量液体密度影患者因新冠疫情影响及个人原因拒绝更换化疗方案2019/8/2胸部CT：1.左肺及双侧叶间胸膜区结节大者左肺上叶，直径约0.9 cm。2.左侧胸膜多发结节样及结片状增厚3.左侧胸腔积液2019/4/16胸部CT见胸部病灶较前增大2020/12/16胸部CT：右肺、左肺上叶可见多发结节影较大者位于左肺上叶，直径约2.4 cm左侧胸膜腔中等量积液2021/1/11胸部CT：双肺多发结节样影大者位于左肺上叶，大小约3.22.9 cm2021/9/13胸部CT：双肺及胸膜下多发结节样影大者位于左肺上叶，大小约3.52.9 cm2020/7/21胸部CT：双肺见多发大小不等结节灶较大者位于左肺上叶直径2.1 cm因新冠疫情影响，及患者自觉生活质量提高仍拒绝更换化疗方案，要求中药减毒增效2019/5/16肺病灶进展2019/10/8胸部CT：双肺见多发大小不等结节、肿块灶较大者位于左肺下叶大小约3.5 cm2.4 cm2018年1月2018年4月2018年7月2019年1月2019年4月2019年7月2019年10月2020年1月2020年4月2020年7月2020年10月2021年1月2021年4月2021年7月2021年10月2021年11月2017年11月图1干预措施及结果时间表4544 Modernization of Traditional Chinese Medicine and Materia Medica-World Science and Technology 世界科学技术-中医药现代化专题讨论一：基于数据分析的结直肠癌“防治保康”模式探索煎服，每日1剂，分早晚2次服。2019年8月1日初诊：多线程化疗进展后，西医暂未进行治疗阶段，左肺上叶转移灶最大径0.9 cm伴有胸腔积液。左侧胸前不适，大便成形日 4-5次，夜尿2-3次，纳眠可，舌淡苔白有齿痕，脉弦长。处方：太子参30 g、麸炒白术10 g、炙甘草6 g、茯苓10 g、酒女贞子10 g、墨旱莲10 g、盐补骨脂10 g、生菟丝子10 g、天麻10 g、钩藤10 g、生黄芪15 g、当归10 g。2019年8月19日二诊：阿帕替尼和替吉奥联合健脾补肾解毒方用药2周。左侧胸前不适减轻，纳眠可，二便调。初诊方加白花蛇舌草15 g、蛇莓15 g、蛇六谷15 g、罗布麻叶10 g。2019年10月21日三诊：距二诊2月后。新发左肺下叶结节3.5 cm2.4 cm。左侧胸部不适用药后消失，左侧胸部再次出现隐痛1-2级10天；纳眠可，大便成形日4-5次，夜尿1-2次，舌淡苔白，脉弦。二诊方处方去白花蛇舌草、蛇莓、蛇六谷，加南方红豆杉1.06 g、鬼箭羽15 g、石见穿15 g、川芎10 g、葶苈子10 g、大枣6 g。2020 年 6 月 8 日四诊：左肺上叶小结节 1.5 cm。便溏月，半月前手足综合征已消失，脉弦细，舌淡，齿痕中裂苔薄，脉弦细。处方：党参 10 g、盐车前子1.010 g、醋莪术10 g、浙贝母10 g、麸炒白术10 g、炙甘草6 g、茯苓10 g、酒女贞子10 g、墨旱莲10 g、盐补骨脂10 g、生菟丝子10 g、天麻10 g、钩藤10 g、生黄芪15 g、罗布麻叶10 g、大枣6 g、黄芩6 g。2021年8月6日五诊：神清，精神可，轻度乏力，深吸气时左侧肋缘下偶有针刺样疼痛，手脚麻木2级，纳眠佳，夜尿1-2次，大便稍干，舌淡红苔薄白，脉滑。处方：姜半夏 10 g、陈皮 10 g、人参 10 g、茯苓 10 g、白术10 g、炙甘草6 g、黄芩10 g、葶苈子10 g、大枣10 g、延胡索10 g川牛膝10 g、白屈菜 15 g、桑枝15 g、炒神曲10 g、炒谷芽10 g、炒麦芽10 g、鸡内金10 g、浙贝母10 g、莪术10 g。2022年6月23日六诊因疫情通过视频复诊：恶病质，kps60，舌淡红齿痕苔薄，胸水已无，乏力后背痛，动则气喘，腹腔积液，便秘及腹泻交替。CT：胸膜及双肺多发结节，基本同前，腹腔及腹膜后多发肿大淋巴结，大者约2.2 cm。处方：太子参 30 g、西洋参10 g、